Wat als kanker niet alleen kon worden bestreden door zieke cellen te doden, maar ook door gezonde cellen sterker te maken? Nieuw onderzoek toont aan dat mutaties van cellen die kanker kunnen veroorzaken ook vaak in gezond weefsel voorkomen. Toch vormen die cellen meestal geen tumoren. Onderzoekers ontdekken nu waarom: gezonde buurcellen kunnen de overhand nemen. Dat opent de deur naar een totaal nieuwe manier om kanker te voorkomen, zo schrijft The Economist.
In de algemene perceptie begint kanker met een mutatie in het DNA van een normale cel. Die mutatie stelt de cel in staat zich ongeremd te vermenigvuldigen en de gebruikelijke kwaliteitscontroles van het lichaam te omzeilen. Uiteindelijk vormt zich een tumor en verspreiden afsplitsende cellen zich naar andere delen van het lichaam.
Maar de voorbije jaren hebben wetenschappers iets verrassends ontdekt: zogenaamde kankeraandrijvende mutaties komen ook veelvuldig voor in gezond weefsel, in ongeveer een kwart van alle gezonde huidcellen zouden ze aanwezig zijn. Bij mensen van middelbare leeftijd is meer dan de helft van het oppervlak van de slokdarm en bijna 10 procent van de maagwand bedekt met cellen met kankerverwekkende mutaties. Ook in andere weefsels, waaronder de dikke darm, longen en eierstokken, werden dergelijke celpopulaties vastgesteld.
Bij mensen van middelbare leeftijd is meer dan de helft van het oppervlak van de slokdarm en bijna 10 procent van de maagwand bedekt met cellen met kankerverwekkende mutaties.
Waarom deze potentiële kankercellen geen tumoren vormen, is een mysterie dat onderzoekers nu beetje bij beetje oplossen. Het lijkt erop dat cellen met defect DNA tegengehouden kunnen worden door gezonde cellen met gunstige mutaties in hun omgeving. Het stimuleren van die gezonde cellen zou een doeltreffende strategie kunnen worden om kanker te stoppen.
Een nieuw begrip van kankergroei
Dit nieuwe inzicht in kanker vloeit voort uit een beter begrip van normale weefselgroei. Bij een celdeling krijgt elke dochtercel een unieke set willekeurige mutaties mee. In de buitenste lagen van organen zoals de slokdarm, huid en maag verdringen de cellen die het best aangepast zijn aan hun omgeving de andere, die vervolgens uit het weefsel verdwijnen.
Een persoonlijk kankervaccin voor iedereen? ‘We staan voor een revolutie’
Ook kankercellen kunnen zo worden weggeconcurreerd. Bij muizen is aangetoond dat cellen met specifieke mutaties hun buren verdringen die mutaties dragen die het risico op kanker verhogen, en zelfs minuscule tumoren van minder dan 100 cellen kunnen verdrijven. Deze cellulaire competitie kan jaren doorgaan. Hoewel kankerverwekkende mutaties vaak vroeg in het leven ontstaan, tonen bloedstalen van oudere mensen dat het aantal cellen met zulke mutaties – inclusief diegene die tot kanker uitgroeien – in de loop der tijd op en neer gaat. Het versterken van cellen met gunstige mutaties zou dus een manier kunnen zijn om kanker te voorkomen.
Cellulaire strijd
Een aanpak kan zijn om te leren van de tegenstanders van die kankercellen. Een veel voorkomende kankerverwekkende mutatie treedt op in PIK3CA, een gen dat de groei en overleving van cellen reguleert en bij mutatie overgroei van weefsel kan veroorzaken. Phil Jones, onderzoeker aan het Wellcome Sanger Institute in Groot-Brittannië, ontdekte dat cellen met kankerverwekkende PIK3CA-mutaties metabole veranderingen ondergaan die hen een voordeel geven ten opzichte van niet-gemuteerde cellen.
In muizenproeven, gepubliceerd in augustus 2024 in Nature Genetics, stelde Jones met zijn team vast dat een veelgebruikt diabetesmedicijn, metformine, hetzelfde metabolische effect teweegbracht in niet-gemuteerde cellen in de slokdarm. Door het speelveld tussen ongezonde en gezonde cellen gelijk te trekken, kon metformine de groei van cellen met PIK3CA-mutaties afremmen. Omgekeerd bloeiden die gemuteerde cellen juist op bij muizen die een vetrijke voeding kregen. Ze bleken ook talrijker aanwezig bij mensen met obesitas, wat suggereert dat behandelingen van die aandoening slokdarmkanker zouden kunnen voorkomen.
Deze resultaten zijn veelbelovend. Maar een volledige lijst samenstellen van schadelijke en gunstige mutaties is een uitdaging. Het menselijk lichaam, en dus ook dat van muizen, bevat duizenden verschillende celtypes, elk met een eigen moleculaire systeem dat past bij zijn taak. Een mutatie die in de menselijke slokdarm het kankerrisico verlaagt, blijkt in de huid geen enkel effect te hebben.
Het ontwarren van zulke complexiteit vergt uitgebreid onderzoek, al worden de technieken daarvoor steeds beter. Vijf jaar geleden betekende het testen van een specifieke genetische variant nog dat men muizen moest kweken met kunstmatig aangepast DNA, een proces van jaren. Tegenwoordig gebruiken onderzoekers CRISPR om specifieke plekken in het DNA van een enkele cel te wijzigen. ‘We kunnen 15.000 genen in drie maanden bekijken’, zegt Jones. Alleen de 20 à 30 interessantste genen worden daarna verder onderzocht.
De kern van het probleem
Deze ontdekkingen werpen licht op een fundamentelere vraag: wat zorgt ervoor dat een schijnbaar onschuldige cel met defect DNA verandert in een kwaadaardige tumor? Externe factoren spelen een rol. Zo is stedelijke luchtvervuiling, die cellen beschadigt, gelinkt aan een hoger kankerrisico. Ook veel chemicaliën, zoals sommige drinkwaterverontreinigingen en bepaalde stoffen in cosmetica, worden ervan verdacht kankerverwekkend te zijn. Maar pas recent is duidelijker geworden op welke manier zulke stoffen schade berokkenen.
In een studie uit 2020 toonden Allan Balmain (University of California, San Francisco) en zijn collega’s aan dat slechts drie van de twintig bekende of vermoedelijke kankerverwekkende chemicaliën daadwerkelijk mutaties veroorzaakten in muizen. De meeste leken tumorgroei juist via andere mechanismen te stimuleren. Volgens Balmain wijst dit erop dat 80 tot 90 procent van de kankerverwekkende stoffen – of carcinogenen – waaraan mensen worden blootgesteld, geen mutaties veroorzaakt.
Het raadsel van de jonge kankers: waarom neemt de ziekte toe bij mensen jonger dan 50?
Deze niet-mutagene carcinogenen lijken het immuunsysteem van het lichaam uit te buiten. Herhaalde blootstelling kan leiden tot chronische ontsteking, die op haar beurt kankercellen aanmoedigt om uit te groeien tot tumoren. Ontsteking is normaal een genezingsmechanisme: door immuuncellen naar de plek van een blessure te sturen, kan het lichaam irriterende stoffen verwijderen, infecties bestrijden en weefselgroei op gang brengen. Maar bij voortdurende prikkels – zoals luchtvervuilingsdeeltjes in de longen – kan ontsteking zelf weefselschade veroorzaken en tumoren doen ontstaan. Tumoren zijn in die zin wel omschreven als ‘wonden die nooit genezen’.
Volgens onderzoekers kan drie jaar in een gebied met veel luchtvervuiling wonen, voldoende zijn om kankerverwekkende cellen in een tumorbevorderende fase te brengen.
Een studie gepubliceerd in Nature in 2023, geleid door Charles Swanton van het Francis Crick Institute in Londen, leverde sterk bewijs dat stedelijke luchtvervuiling longkanker bij niet-rokers veroorzaakt. Bij muizen leidde luchtvervuiling tot ontsteking in de longen, waardoor cellen met een typische kankerverwekkende mutatie begonnen te groeien en tumoren vormden. Volgens de onderzoekers kan drie jaar in een gebied met veel luchtvervuiling wonen – zoals nabij drukke wegen in een stad als Londen – voldoende zijn om zulke cellen in een tumorbevorderende fase te brengen. Chronische ontsteking blijkt ook de verspreiding van schadelijke cellen te stimuleren bij reflux, ultraviolette straling en aanhoudende bacteriële infecties in de darmen, aldus Marnix Jansen van University College London.
Een nieuwe preventiebenadering
De ontdekking dat chronische ontsteking de aanzet kan geven tot kanker, dwingt artsen hun aanpak te herzien. Steeds vaker denken onderzoekers dat de beste manier om kanker te voorkomen ligt in de focus op het immuunsysteem, eerder dan op de mutaties zelf. De eerste stap is bepalen welke ontstekingsmolecule moet aangepakt worden. In Swantons studie naar luchtvervuiling en longkanker ontdekten onderzoekers bijvoorbeeld dat een eiwit van het immuunsysteem, interleukine-1ß, de ontsteking veroorzaakte die tumorgroei stimuleerde. Bij muizen konden medicijnen die interleukine-1ß blokkeerden de tumorvorming stoppen wanneer de dieren werden blootgesteld aan luchtvervuiling.
Van migraine tot kanker: moleculaire cellenatlas helpt bij onderzoek naar betere behandeling
Deze inzichten openen de mogelijkheid dat nieuwe geneesmiddelen ter kankerpreventie het lichaam helpen de schadelijke neigingen van zijn eigen immuunsysteem beter te onderdrukken. Dat zou baanbrekend kunnen zijn voor mensen met een hoog kankerrisico: personen met zorgwekkende genetische mutaties zoals defecte BRCA-genen, ex-rokers en mensen die al kankerbehandelingen ondergingen. Zulke medicijnen zouden ook nuttig kunnen zijn voor mensen met voorstadia van kanker, zoals poliepen in de dikke darm of nog niet kwaadaardige letsels in borsten of longen. Naarmate de levensverwachting stijgt en meer mensen met kanker te maken krijgen, groeit ook het aantal mogelijke begunstigden.
