Ineens stond het daar, in het wetenschappelijke topvakblad Nature, in een artikel over nieuwe coronavaccintechnologie: het in het Belgische Oostkamp gevestigde biotechnologiebedrijf Ziphius Vaccines wil een coronavaccin maken. Het bedrijf werd pas in mei 2019 boven de doopvont gehouden en specialiseert zich in therapieën voor zeldzame ziekten op basis van de genetische boodschappermolecule mRNA.
...

Ineens stond het daar, in het wetenschappelijke topvakblad Nature, in een artikel over nieuwe coronavaccintechnologie: het in het Belgische Oostkamp gevestigde biotechnologiebedrijf Ziphius Vaccines wil een coronavaccin maken. Het bedrijf werd pas in mei 2019 boven de doopvont gehouden en specialiseert zich in therapieën voor zeldzame ziekten op basis van de genetische boodschappermolecule mRNA. Het originele van de aanpak is dat het vaccin een instructie bevat om zichzelf te kopiëren voordat het de virusstukjes produceert waartegen het lichaam antistoffen moet maken - die antistoffen moeten dan bescherming bieden bij een aanval van het virus. Omdat er minder vaccin hoeft te worden toegediend voor eenzelfde mate van bescherming, kan het concept een gamechanger zijn. Ceo Chris Cardon verklaarde in Nature dat hij 30 miljoen euro zocht om zijn werk verder te kunnen zetten. Een beetje verontrustend was aanvankelijk dat een prominente Vlaamse vaccinoloog nog nooit van het bedrijf had gehoord, evenmin als iemand uit de top van het Vlaamse biotechnologiebeleid. Maar viroloog Johan Neyts (KU Leuven), die met Cardon contact had om diens kandidaat-vaccin volgende maand op zijn hamsters te testen, is formeel: 'Het bedrijf is geen luchtbel en Chris is zeer bekwaam.' Een toponderzoeker van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) noemt Cardons concept een 'zeer goede strategie'. In Vlaanderen wordt nog niet veel met RNA-technologie gewerkt, maar er zijn al wel twee bedrijfjes die het concept naar de geneeskunde willen brengen. Er is het in Niel gevestigde eTheRNA met zestig werknemers: een spin-off van de Vrije Universiteit Brussel die initieel mikte op RNA-vaccins tegen kanker, maar recent ook het coronavirus in het vizier nam. En er is Ziphius Vaccines, dat steunt op technologie van de UGent. Cardons onderzoekers hebben onderdak gevonden in leegstaande laboratoria van een oud gebouw van de faculteit diergeneeskunde. Alleen aan de apparaten zie je dat er hightech wordt bedreven. Hoe is Nature bij jullie terechtgekomen, als jullie zelfs in Vlaanderen nog niet bekend zijn? Chris Cardon: Ik weet het niet precies. Een van mijn medewerkers, die na een topfunctie bij het farmabedrijf Novartis voor ons contacten legt met grote spelers in de sector, is door het magazine aangesproken over onze technologie. Hoe wist Nature van jullie technologie? Veel is er niet over gepubliceerd. Cardon: Dat weet ik ook niet. Tijdens de zomer namen mensen van het Amerikaanse leger wel contact met ons op. Ze waren gecharmeerd door het feit dat wij in zes weken tijd een vaccin zullen kunnen maken tegen een nieuw virus, wat veel sneller is dan klassieke vaccintechnologie ooit zal kunnen. Voor hen is dat nuttig als verdediging tegen een eventuele terreuraanval met biologische wapens. Mogelijk zit daar de bron van het verhaal, want zij hadden research naar onze technologie gedaan. Heeft de aandacht in Nature al iets opgeleverd? Cardon: Een vooraanstaande Belgische investeringsvennootschap, die optreedt namens een Chinese investeerder, nam contact met ons op omdat er interesse is in onze technologie. Er zijn grote farmaciebedrijven uit Zuid-Korea en India die ons vaccinplatform willen gebruiken als opstap naar een eigen vaccinpoot. De coronacrisis heeft de interesse in vaccintechnologie overal doen toenemen. Ook bij u? U hebt geen voorgeschiedenis in spitstechnologie. Cardon: (grinnikt) Nee. Als jonge apotheker nam ik de apotheek van mijn ouders in Blankenberge over. Ik begon te experimenteren met eigen bereidingen, zoals een mondspoelmiddel waar patiënten voor bleven komen omdat het geen tandverkleuring veroorzaakt en geen nare smaak geeft. Het succes was zo groot dat de druk toenam om het te commercialiseren. Ik volgde 's avonds en tijdens het weekend een managementcursus bij de Vlerick Business School, en 's nachts maakte ik mijn bereidingen. Zo begon ik in 1996 met mijn eerste onderneming: Moos Pharma. We konden snel uitbreiden door buitenlandse bedrijven over te nemen. Onze expertise lag in eenvoudige gezondheidsproducten waarvoor geen voorschrift nodig is. Ze waren technisch telkens iets beter dan wat al op de markt was. In 2001 wilden we naar de beurs, maar de aanslagen van 11 september staken er een stokje voor. Als alternatief ging u in zee met het Omega Pharma van Marc Coucke. Cardon: Inderdaad. Na de fusie heb ik voor Marc activiteiten opgestart in Portugal en Duitsland, maar eind 2002 wilde ik iets nieuws. Ik had tijdens een looptocht gezien hoe een oude man zijn hond knuffelde, maar door de slechte adem van het dier moest hij zijn hoofd wegdraaien. Ik begon daarover na te denken en te lezen. Honden zijn carnivoren, maar vandaag krijgen ze vooral hondenvoer dat rijk is aan zetmeel. Wij kunnen dat afbreken in onze mond, maar honden niet, zodat het een voedingsbodem voor bacteriën wordt. Ik heb een gel ontwikkeld met een enzym dat zetmeel verteert. Als je dat aan de tanden van je hond smeert, verdwijnen de bacteriën en de slechte adem. Het werd een fantastisch product dat nog altijd geweldig verkoopt. Ik commercialiseerde het via een nieuw bedrijf, Cardon Pharmaceuticals. In 2007 kreeg ik de kans om het uit te breiden door enkele strategische overnames - het heette vanaf dan Ecuphar. Dat behaalde een jaaromzet van 85 miljoen euro. Maar het werd nog groter. Kent u de Marathon du Médoc?Euh, nee. Cardon: In 2009 werd ik verliefd op een Frans wijndomeintje in de streek Pauillac, vlak bij het bekende Château Latour. In 2015 produceerden we er onze eerste wijn. In die regio wordt elk jaar de Marathon du Médoc gelopen, langs wijngaarden waar je wijn kunt proeven. Daar liep ik geregeld in mee. In 2016 liet de ceo van een groot Brits bedrijf via een vriend weten dat hij eens mee wilde lopen. Aan kilometer vijftien vertrouwde hij me toe dat hij zich wilde laten overnemen. We hebben dat plan omgebouwd tot een reverse take-over, zodat Ecuphar in 2017 gerebrand werd tot de beursgenoteerde onderneming Animalcare. Het was met 240 werknemers het grootste bedrijf dat ik ooit gerund heb. Maar nu zit u hier in een oud gebouw met een twintigtal onderzoekers. Cardon: In zo'n groot bedrijf zit je in een strak stramien, terwijl ik liever ideeën verwezenlijk in nauwe samenwerking met een aantal bekwame mensen. Ik zocht iemand om mijn functie over te nemen en stapte in 2018 uit het dagelijks bestuur van Animalcare. Ik ben wel nog aandeelhouder en bestuurder. Hoe kwam u dan uit het niets bij de spitstechnologie van mRNA-vaccins terecht? Cardon: In korte tijd stierven de echtgenotes van een vriend en een collega aan zeldzame ziektes waar geen therapie voor bestaat. Ik ben me gaan verdiepen in die zogenaamde weesziekten. De oorzaak is altijd een genetische verstoring. Ik ging lessen genetica volgen bij professor Niek Sanders, hier aan de UGent. Hij werkt met RNA-technologie. Zo ontstond het idee om op basis van mRNA therapieën te ontwikkelen voor ziekten als mucoviscidose, groeihormoontekorten of immuunafwijkingen. Wat is er zo speciaal aan mRNA dat er efficiënte therapieën uit kunnen komen? Cardon: Een klassiek geneesmiddel gaat bijvoorbeeld via de maag naar het bloed, en bindt zich vervolgens op ankerplaatsen op cellen om er reacties te beïnvloeden, in positieve of negatieve zin. Veel medicatie is symptoombestrijding zonder genezing, want je neemt de oorzaak niet weg. Ze werkt ook overal in het lichaam, hoewel ze meestal slechts op een bepaalde plek nodig is, wat de kans op neveneffecten vergroot. Met mRNA kun je veel gerichter werken. Het is de handleiding, de software voor de werking van het lichaam. De genetische informatie in het DNA van de genen wordt via RNA in eiwitten overgeschreven. Met mRNA kun je bijgevolg fouten of tekortkomingen bijsturen. RNA heeft een grote toekomst in de geneeskunde. Daarom richtte ik in 2019 Ziphius Therapeutics op. Kunt u een voorbeeld geven van een RNA-therapeutische aanpak? Cardon: De ziekte van Duchenne is een aangeboren spierziekte, die een gevolg is van het feit dat het lichaam genetisch niet in staat is om het eiwit dystrofine aan te maken. Daardoor schuren spiervezels voortdurend tegen elkaar en sterven ze af. De ziekte treft kinderen, die een groot deel van hun leven in een rolstoel moeten doorbrengen. Meestal sterven die mensen voor ze 30 jaar zijn. Met RNA-technologie zou je hun lichaam zo kunnen bijsturen dat het eiwit wel wordt aangemaakt. Vorig jaar werden de plannen doorkruist door de coronacrisis. Cardon: Als gevolg van de lockdown in de lente moesten alle laboratoriumactiviteiten stopgezet worden, tenzij ze nuttig waren voor het aanpakken van de coronacrisis. Ik heb mijn onderzoekers samengeroepen om te vragen wat wij op het vlak van corona konden doen. Een aantal van hen heeft ervaring met de strijd tegen sars en mers, twee eerdere uitbraken van coronavirussen deze eeuw. In januari 2020 hoorde ik op een congres in San Francisco een speech van de ceo van de Amerikaanse biotechpionier Moderna, die nu al een coronavaccin op basis van mRNA op de markt heeft. Hij kondigde toen daadwerkelijk aan dat hij dat in 2020 wilde doen. Onze tijdshorizon voorzag vier jaar voor een ontwikkeling, dus vroeg ik mijn mensen of wij ook een stuk sneller konden. Dat kon. Hoe begin je daar dan aan? Cardon: We hebben een RNA-platform gemaakt, wat in se een lang stuk mRNA is. Het is vergelijkbaar met de bankcode van een rekening, die een aantal algemene elementen bevat over de bank, zoals de naam en de vestiging, en een klein stukje over de individuele klant. Het platform wordt gemaakt om maximaal efficiënt te zijn als transporteur van een stukje mRNA dat nodig is om de lichaamsafweer te mobiliseren tegen een virus of een ziekte. We hebben vorige zomer twee octrooien ingediend om ons platform te beschermen. Daar zitten dertig bladzijden bij met een ellenlange reeks van uitsluitend vier letters: A, C, G en U. Die vormen de chemische basis van ons RNA-platform. Er zijn al twee mRNA-vaccins op de markt, van Pfizer/BioNTech en Moderna, en binnenkort komt er een derde bij, van het Duitse CureVac. Dreigt u niet te laat te komen? Cardon: Vorige zomer hoorde ik hoeveel geld die bedrijven kregen. Moderna kreeg 2 miljard dollar van de Amerikaanse overheid. We beseften toen dat we nooit als eerste de markt zouden halen. We hebben onszelf moeten heruitvinden, en hebben gezocht naar manieren om beter te zijn dan de concurrentie. Hoe denkt u te kunnen optornen tegen de giganten? Cardon: Het originele aan ons mRNA-vaccin is dat het zichzelf kan vermenigvuldigen. Als het in een cel terechtkomt, maakt het eerst kopieën van zichzelf, waarna het de productie van antistoffen stimuleert. Het is een concept van de UGent dat uitgeprobeerd werd in een experimenteel vaccin tegen het zikavirus, maar er moest nog veel aan gesleuteld worden - de reactie van het lichaam was zo sterk dat het ongezond werd. We hebben een licentie op het concept genomen, en hebben het sterk verbeterd. Nu werkt het uitstekend. De basisgedachte is dat u minder vaccin hoeft toe te dienen voor hetzelfde beschermende effect? Cardon: Precies. Net voor de kerstvakantie hebben we het effect van ons vaccin op levende coronavirussen getest in proeven met muizen. Het leverde spectaculaire resultaten op. Zelfs in één dosis is ons vaccin even efficiënt als de dubbele dosis van een mRNA-vaccin dat al op de markt is. Als je een vaccin in één dosis kunt toedienen, heb je een groot logistiek voordeel in vergelijking met de meeste vaccins die in twee dosissen komen. We zoeken ook naar manieren om ons vaccin op normale temperaturen te kunnen bewaren, niet diepgevroren zoals de vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna. En omdat we de RNA-code die antistoffen moet uitlokken gemakkelijk kunnen veranderen, kunnen we ons vaccin snel aanpassen aan nieuwe virusvarianten. Hebt u er zicht op waarom uw vaccin efficiënter is dan de andere? Cardon: In tegenstelling tot andere vaccins mikken wij op een dubbele bescherming. Ten eerste richt ons vaccin zich op een stukje van het zogenaamde spike-eiwit: het stekeleiwit dat het virus gebruikt om cellen te infecteren. De andere mRNA-vaccins hanteren de code van het hele eiwit, wij uitsluitend van het deeltje dat de verbinding met een cel verzorgt. Dat geeft een grotere bescherming tegen infectie. Bovendien hebben we een back-up toegevoegd: een stukje RNA dat het virus nodig heeft om zich in een cel te kunnen vermenigvuldigen. Als het toch in een cel zou raken, kunnen we het alsnog uitschakelen. Zal uw zelfkopiërende vaccin zich niet ongeremd blijven voortplanten in ons lichaam? Cardon: Nee hoor, het wordt na verloop van tijd door het lichaam afgebroken, zoals alle RNA. Gewoon mRNA blijft maximaal twee weken actief, ons mRNA maximaal veertig dagen. Als u minder vaccin hoeft toe te dienen, wordt het dan goedkoper? Cardon: In principe wel. RNA-vaccins zijn nu nog vrij duur door de ontwikkelingskosten, maar ze zullen goedkoper worden, vooral omdat ze veel gemakkelijker te produceren zijn dan klassieke vaccins. Voor de laatste heb je enorme installaties nodig, die al snel meer dan 100 miljoen euro kosten. Hebt u al plannen voor de productie van uw vaccin, gesteld dat het op de markt zou komen? Cardon: We hebben een contract met de Waalse onderneming Univercells, die zich specialiseert in vaccinproductie-eenheden. Ze zal voor ons een mRNA-fabriek bouwen voor 15 à 20 miljoen euro, die we in royalty's op de productie zullen betalen. De constructie zal vrij klein zijn, zo'n 100 vierkante meter, een peulenschil in vergelijking met klassieke vaccinfabrieken. U bent niet de enige die op het zelfdelende vaccinconcept werkt. Het Amerikaanse Arcturus Therapeutics zou een stap verder staan. Cardon: Zij zitten met hun zelfdelende vaccinconcept in de fase van de kinderziekten die wij met het zikavirusplatform hadden. Wij wilden het wel eerst perfectioneren voor we het op mensen testten. We hebben contact met hen gehad over het verwerven van hun technologie voor de vaccindrager: het envelopje dat nodig is om het vaccin te kunnen inspuiten. Maar ze vroegen veel te veel geld. We hadden ook contact met een Canadese producent van dragers, die ons anderhalve maand aan het lijntje heeft gehouden, mogelijk omdat hij met een concurrent werkt. We hebben dan beslist om zelf envelopjes voor onze vaccins te produceren, zeker omdat een van onze onderzoekers een octrooi voor zo'n enveloptechnologie heeft. Wat zijn de plannen voor 2021? Cardon: We zijn geld aan het ophalen voor de ontwikkeling van tien vaccins. Dus niet alleen tegen corona, maar ook tegen bijvoorbeeld de geslachtsziekten chlamydia en hpv en tegen het luchtwegvirus rsv. We streven naar een kapitaalverhoging met 20 à 30 miljoen euro in het eerste kwartaal. We willen genoeg eigen kapitaal om tot 2023 zelfstandig te kunnen werken. Van dan af willen we inkomsten genereren door de verkoop van licenties op onze vaccins. De eerste fase van de klinische tests van onze kandidaat-vaccins, waarin veiligheid en efficiëntie op een klein aantal mensen geëvalueerd worden, zouden we graag zelf doen. Dat kan met een vrij klein budget van 3 à 5 miljoen euro. De kans van slagen is 72 procent. De volgende twee fasen van de tests zouden we uitbesteden aan grote spelers. Klopt het dat u 6 miljoen euro eigen geld in het bedrijf hebt gepompt? Cardon: Samen met een bevriende familie, ja. Ons businessmodel steunt op het doorverkopen of in licentie geven van de resultaten van de eerste klinische tests. Met die stap moeten we onze waarde kunnen verdrievoudigen. Met 30 miljoen euro kunnen we dat tegen 2023 voor acht vaccins. Nadien willen we Ziphius naar de Amerikaanse technologiebeurs Nasdaq brengen. U werkt met 24 mensen op tien vaccins. Is dat niet weinig? Cardon: (wat verongelijkt) Zo mag je het niet stellen. We zullen dit jaar naar 46 werknemers groeien. Omdat we met platformtechnologie werken, kunnen we zo'n hoog rendement halen. De basis blijft altijd dezelfde, en toepassingen kunnen in zes weken geïntroduceerd worden. Maar je bent nooit klaar met technologie, je kunt altijd verbeteren. Zo onderzoeken we de mogelijkheid om ons vaccin tegen chlamydia via een neusspray toe te dienen. Dat zou een grote verbetering betekenen voor vrouwen in ontwikkelingslanden, zodat ze het zelf kunnen doen zonder afhankelijk te zijn van vuile spuiten. Het moet dan van de neus naar de vagina? Cardon: Inderdaad. In de buurt van de neus zitten lymfeknopen uit de afweer op een bloedbaan met een rechtstreekse verbinding naar het bekken. Je moet durven te geloven in de dingen die je doet. Veel mensen denken te gemakkelijk dat iets niet zal lukken. Houdt u in uw businessplannen rekening met de optie dat het coronavirus nog lang zal circuleren? Cardon: (aarzelend) Het klinkt naar om het te moeten zeggen, maar ik vrees dat dit coronavirus een blijver zal zijn, zoals griep. Ik sluit trouwens niet uit dat we een gecombineerd vaccin tegen griep én corona kunnen maken, zodat je met één shot een jaar lang beschermd zult zijn tegen beide virussen. Ik hoop uit de grond van mijn hart dat we niet veel langer met mondmaskers moeten rondlopen en sociale contacten moeten vermijden. Ik hoop dat ons vaccin ertoe zal bijdragen dat we weer normaal kunnen leven. Uw bedrijf heette eerst Ziphius Therapeutics, nu Ziphius Vaccines. Is dat significant voor de ommezwaai? Cardon: Het is significant. Er is nog één onderzoeker die werkt op mucoviscidose, de rest gaat voluit voor vaccins. De sky is zelfs niet meer de limit. Zelfs kanker moeten we met RNA-vaccins kunnen aanpakken. Ziphius is de Latijnse geslachtsnaam van een kleine walvisachtige: Cuviers dolfijn. Is uw bedrijf daarnaar genoemd? Cardon: Ja. Ik zag in een Italiaans kustplaatsje een bord met informatie over de soort, die er uiterst zeldzaam is. Omdat wij met uiterst zeldzame ziekten wilden werken, leek de naam gepast. Cuviers dolfijn is het zoogdier dat het diepst kan duiken en het langst onder water blijven. Cardon: (verrast) Ah, dat wist ik niet. Het zijn analogieën die we kunnen gebruiken. Dank voor de tip!