Epilepsie en de ziektes van Parkinson en Alzheimer hebben een gemeenschappelijk probleem: er loopt iets mis op het niveau van de synapsen, de verbindingen tussen hersencellen. Geneticus Patrik Verstreken ontrafelt de geheimen van de synaps, in de hoop dat er behandelingen voor hersenziektes uit voortvloeien. ‘Ik verwacht binnen de vijf à tien jaar belangrijke doorbraken.’
Het is weinigen gegeven, maar Patrik Verstreken, geneticus van de Leuvense tak aan het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) en hoogleraar aan de KU Leuven, slaagde erin: in een maand tijd publiceerde hij met zijn team drie wetenschappelijke artikelen in drie gerenommeerde vakbladen, met nieuwe inzichten over drie verschillende aandoeningen van de hersenen – epilepsie en de ziektes van Parkinson en Alzheimer. Er liep één rode draad doorheen de verhalen. De problemen spelen zich af op het niveau van de synapsen. Dat is de plek waar zenuwcellen in de hersenen verbindingen met elkaar vormen en informatie aan elkaar doorgeven.
‘Synapsen zijn de werkpaarden van neuronen’, legt Verstreken uit. ‘Het zijn lange uitlopers van cellen die verbindingen maken met andere cellen. Je hebt neuronen in de ruggengraat die een meter lang zijn, zodat ze spieren in de tenen kunnen laten samentrekken. Sommige neuronen in de hersenen kunnen zelfs meer dan 5,5 meter lang worden. Er zijn ongeveer 100 miljard cellen in onze hersenen die elk tienduizenden verbindingen kunnen aangaan. De kracht van onze hersenen zit ‘m in dat netwerk en in de communicatie tussen neuronen.’
Hoe is de communicatie tussen hersencellen georganiseerd?
PATRIK VERSTREKEN: Hersencellen werken met elektrische signalen als reactie op prikkels die ze binnenkrijgen. Die lopen als een golf door de cel tot aan de synapsen, de uiteinden. In een synaps wekken ze elektrische veranderingen op, waardoor er neurotransmitters uit speciale blaasjes worden vrijgegeven. Dat zijn chemische stoffen die naar een volgende cel migreren, en er een nieuwe elektrische prikkel in gang zetten.
Het transport van informatie in een hersencel gebeurt elektrisch, de connectie tussen hersencellen is chemisch?
VERSTREKEN: Ja, dat is meestal het geval. Een belangrijk verschil tussen de twee systemen is dat elektriciteit moeilijk regelbaar is, maar op de chemie van de blaasjes met de neurotransmitters kun je ingrijpen. De blaasjes zijn mee bepalend voor facetten zoals leren en onthouden. Het zijn niet alleen de connecties tussen hersencellen die voortdurend bijgestuurd worden, ook de activiteit van de blaasjes verandert. Zo werkt het kortetermijngeheugen meer op het niveau van de organisatie in de synapsen, terwijl het langetermijngeheugen meer op verbindingen tussen hersencellen steunt.
Werkt een neuron met uitlopers van vijf meter op dezelfde manier als eentje met korte uitlopers?
VERSTREKEN: In essentie wel, maar het gaat natuurlijk trager. Het belang van de lange uitlopers is dat er synapsen zijn die op zichzelf moeten kunnen functioneren, onafhankelijk van de kern van de cel waar ze deel van uitmaken, en waar het leeuwendeel van de genetische informatie opgeslagen zit. Een synaps kan zelfs even groot zijn als zijn celkern. Hij heeft dus een zekere autonomie, maar hij kan niet functioneren zonder celkern: snijd een uitloper door en een synaps sterft af. Voor sommige ziektes speelt de lengte van de uitlopers een rol: een lange uitloper kan een extra stressfactor bij een pathologie zijn.
Zijn de synapsen overal in de hersenen hetzelfde?
VERSTREKEN: Nee, er zijn veel types. Ze werken volgens hetzelfde basisprincipe, maar volgen verschillende modaliteiten. Die bepalen mee wie je bent en hoe je reageert op bepaalde prikkels. Maar hóé dat gebeurt, is een grote hiaat in onze kennis. Daar hebben we nog totaal geen zicht op. Kleine verschillen in de hersenen maken dat geen twee mensen dezelfde reacties of talenten hebben.
Zal het mogelijk worden om daar greep op te krijgen?
VERSTREKEN: We hebben het menselijk genoom in kaart kunnen brengen, dat achtte men twintig jaar geleden ook zo goed als onmogelijk. Misschien zullen we nooit zover komen dat we de verbindingen tussen alle synapsen in de hersenen in kaart kunnen brengen – het gaat om miljarden connecties die voortdurend veranderen. Maar we zullen wel kunnen zeggen in welke zones van de hersenen er meer of minder synapsen liggen, en welke zones meer of minder met elkaar verbonden zijn. In fruitvliegen kunnen we wel individuele hersencellen kleuren en hun verbindingen volgen, en dat voor veel vliegjes die verschillende dingen doen. Zo proberen we na te gaan hoe verschillen in bijvoorbeeld gedrag zich manifesteren in de connecties in de hersenen.
Hoe moeilijk is het om medisch greep te krijgen op zo’n complex systeem?
VERSTREKEN: Het is niet makkelijk, maar dat is geen reden om het niet te proberen en te doen. Er is een groot verschil tussen medisch ergens greep op krijgen en volledig begrijpen wat er gebeurt. Als je een ziekte efficiënt wilt behandelen is het interessant om te weten wat er gebeurt, maar het is niet altijd essentieel. Anesthesisten kunnen iemand probleemloos in slaap brengen en weer wakker maken, maar niemand weet hoe dat in- en uitschakelen van het bewustzijn op het niveau van de hersencellen werkt. Wij hebben fruitvliegjes met een genetisch aangestuurde vorm van epilepsie, die we met een manipulatie kunnen genezen. Maar we weten niet welke synapsen er door de ziekte aangetast zijn, of welke verbindingen in de fout gaan. We weten ook niet hoe de vliegjes zich na een behandeling voelen.
Jullie bestuderen een zeldzame vorm van epilepsie. Hoe groot is de kans dat jullie werk een behandeling voor klassieke epilepsie oplevert?
VERSTREKEN: Er zijn in de hele wereld maar een honderdtal patiënten met de vorm van de ziekte die wij bestuderen. Maar de genetische achtergrond geeft een goede leidraad voor de studie van een ziektepatroon. In de klassieke, niet-familiaal gebonden vormen van de ziekte is het allemaal veel mistiger, dus moeilijker te bestuderen. Zeker omdat we zelfs nog niet eens weten welke cellen er allemaal aanwezig zijn in de hersenen. Ik viel van mijn stoel toen ik dat vernam. De technologie om dat te onderzoeken, werd pas recent beschikbaar.
Zijn de verschillen tussen hersencellen even groot als, laten we zeggen, verschillen tussen hart- en levercellen?
VERSTREKEN: Absoluut. Elke groep van hersencellen heeft zijn specificiteit, de hersenen zijn geen brok identieke cellen. Als je dus een ingreep doet, kan dat op verschillende groepen van neuronen verschillende effecten hebben. De biochemische aanpak waarmee wij onze epileptische vliegjes genezen, induceert veranderingen op alle hersencellen, niet uitsluitend op de cellen die in de fout gaan.
Wat doet die biochemische aanpak precies?
VERSTREKEN: Hij grijpt in op de werking van de blaasjes met de neurotransmitters. Om hun boodschappers door te geven, versmelten de blaasjes met de celwand in de synaps. Er moeten dan nieuwe blaasjes gemaakt worden. Die worden als het ware afgeknepen van de celwand en dan gevuld met boodschappermoleculen. Bij onze vliegjes en bij patiënten met dezelfde vorm van de ziekte worden er niet genoeg nieuwe blaasjes gemaakt, zodat er van alles misloopt met de signaaloverdracht tussen neuronen. Wij kunnen die fout nu herstellen.
Ook bij mensen?
VERSTREKEN: Dat zijn we aan het onderzoeken. Het voordeel van zo’n genetische vorm van de ziekte is dat je hem kunt aanbrengen in vliegjes, visjes, muizen, zelfs apen, zodat je het op verschillende niveaus kunt onderzoeken. Studies op cellen in laboratoriumschaaltjes geven beperkte resultaten, omdat je er nooit de complexiteit van de interacties tussen hersencellen mee kunt vatten.
Kun je inzichten uit fruitvliegjes dan zomaar transplanteren naar inzichten voor mensen?
VERSTREKEN: (lacht) Ik zeg natuurlijk ja, want anders zouden we geen onderzoek naar fruitvliegjes doen. De biochemische systemen die wij bestuderen zijn evolutionair goed geconserveerd, zoals dat heet. Dat houdt in dat ze zowel bij fruitvliegjes als bij mensen voorkomen. Maar de complexiteit van onze hersenen is uiteraard veel groter dan die van de vliegjes.
Als het systeem fundamenteel is, wordt het dan niet extra moeilijk om erop in te grijpen, wegens een groter risico van neveneffecten?
VERSTREKEN: Dat is een andere belangrijke vraag: moeten we echt gaan prutsen aan sterk evolutionair geconserveerde reactieketens? Er zijn ook niet veel mogelijkheden om onze kennis op mensen te testen. Af en toe kunnen we gebruikmaken van hersenweefsel dat beschikbaar wordt nadat bij een patiënt met zware epilepsie een stukje van zijn hersenen is weggesneden, als behandeling. Daarop kunnen we dan, als de patiënt zijn toestemming geeft, experimenteren. Het heeft wel zijn beperkingen, want je weet nooit wat de normale situatie is, omdat je hetzelfde niet in normaal hersenweefsel kunt doen. De hersenen van mensen zijn ook individueel verschillend.
Is wat jullie met de ziekte van Parkinson doen een vergelijkbaar verhaal?
VERSTREKEN: Zowel bij de ziekte van Parkinson als bij de ziekte van Alzheimer situeren de eerste effecten zich ter hoogte van de synapsen, lang voor er iets van de symptomen zichtbaar wordt. We weten nog niet precies wat er misgaat, maar het heeft zeker te maken met het samenklitten van eiwitten in de hersenen, wat bij beide ziektes, en ook bij ALS en Huntington, een grote rol speelt. De hersencellen functioneren bij die aandoeningen niet goed genoeg meer om hun eiwitten gezond te houden. Die gaan samenklitten als ze beschadigd zijn, waardoor ze de activiteit van de hersenen ontregelen. De synapsen moeten zo’n brok beschadigde eiwitten kunnen opruimen. Wij hebben ontdekt welk mechanisme ze daarvoor gebruiken. Het coole is dat synapsen van fruitvliegjes en synapsen in menselijke neuronen dat op dezelfde manier doen. Het opruimmechanisme is bovendien specifiek voor de synapsen, het werkt niet in de celkern.
En als er iets misloopt met het opruimwerk word je ziek?
VERSTREKEN: Inderdaad. Je moet je eens proberen voor te stellen hoe hectisch de activiteit in een synaps kan zijn. Hij kan meer dan honderd elektrische prikkels per seconde verwerken, het kan zelfs oplopen tot achthonderd. Dat betekent achthonderd keer blaasjes met boodschappermoleculen leegmaken en nieuwe blaasjes vullen. Dat vergt veel energie en veel opbouw- en afbreekprocessen, waarbij – net als in onze samenleving – veel afval geproduceerd wordt. Als dat niet snel en efficiënt verwerkt wordt, komen er problemen en word je ziek.
Dat geldt dus ook voor de ziekte van Alzheimer?
VERSTREKEN: Ja, maar daar speelt het extra probleem dat de synapsen de pathologie helpen verspreiden. Ze maken het dus erger. De samenklittende eiwitten zijn niet alleen in staat om elkaar te besmetten – zieke eiwitten maken andere eiwitten ziek -, ze kunnen zich ook naar andere cellen verplaatsen en daar nieuwe zieke kernen vormen. We konden aantonen dat de verspreiding via de synapsen gebeurt, wat een belangrijk nieuw inzicht is. We weten nog niet hoe het gebeurt, maar dat zijn we aan het onderzoeken.
Is het denkbaar dat daar een behandeling uit voortvloeit?
VERSTREKEN: Dat hopen we natuurlijk. Als je de verspreiding kunt stoppen, kun je misschien de ziekte onder controle krijgen. Als je de verwerking van beschadigde eiwitten in de synapsen kunt stimuleren, kun je de verspreiding misschien afremmen. Het zijn belangrijke denksporen die grondig onderzocht worden.
Dan moet je wel weten wanneer je met een behandeling moet beginnen, want je ziet in die fase nog niets aan de patiënten?
VERSTREKEN: Dat is de achilleshiel van het alzheimerverhaal, en bij uitbreiding van andere ziektes zoals parkinson. Je merkt meestal te laat dat er iets fout gaat. Er wordt koortsachtig gezocht naar biologische merkers in een lichaam die signaleren dat er een probleem in de maak is. Anders zul je nooit tijdig op de verspreiding van de ziekte kunnen ingrijpen om erger te voorkomen.
Is het denkbaar dat er pakweg over een kwarteeuw een behandeling tegen alzheimer is?
VERSTREKEN: Absoluut. Ik probeer mijn woorden te wegen, maar we zullen iets vinden tegen alzheimer. Ik verwacht al doorbraken binnen de vijf of tien jaar, waarmee we de ontwikkeling van de ziekte beduidend zullen kunnen vertragen. Een volledige genezing zal niet voor binnenkort zijn, maar er zullen zeker therapieën komen die een grote impact gaan hebben op de kwaliteit van het leven van veel mensen.
Er zijn al eerder doorbraken in de strijd tegen alzheimer aangekondigd, maar finaal leidden die nergens naar.
VERSTREKEN: Ik weet het, en achteraf hebben we altijd kunnen zien waarom het niet kon lukken. Dat is frustrerend, maar zo werkt wetenschap. Een belangrijk probleem is dat er aanvankelijk grote groepen mensen tegelijk bestudeerd werden, terwijl sommige ingrepen voor bepaalde types van de aandoening wel nuttig hadden kunnen zijn. Maar doordat je iedereen op een grote hoop gooide, kon je dat niet nagaan. We hebben ondertussen technologieën om veel meer op het individuele vlak naar aandoeningen te kijken en oplossingen te zoeken.
Dat is de fameuze geneeskunde op maat van elke patiënt die eraan zit te komen?
VERSTREKEN: Ja. Veel gevallen van de ziekte van Parkinson zijn te wijten aan problemen met de blaasjes in de synapsen, maar andere zijn terug te voeren tot de mitochondriën, de energieleveranciers van een cel. Er kunnen verschillende oorzaken zijn voor hetzelfde ziektepatroon. We spreken tegenwoordig liever over een syndroom dan over een ziekte.
Collega’s van u zeggen weleens: als er evenveel geld naar het onderzoek van alzheimer en andere neurologische aandoeningen zou gaan als naar kanker, zou het werk al veel verder gevorderd zijn.
VERSTREKEN: Dat is de realiteit. Er komt wel verandering in. Landen zoals Groot-Brittannië, Duitsland en de Verenigde Staten beginnen veel geld in dit soort werk te pompen. Hopelijk blijft Vlaanderen niet achter. Ik denk wel dat wij, op basis van de verhoudingsgewijs bescheiden financiële inspanningen die voor de strijd tegen hersenaandoeningen geleverd werden, veel meer gerealiseerd hebben dan andere disciplines. Een groot verschil met, bijvoorbeeld, oncologie is dat je makkelijker primair kankerweefsel met exact de pathologie die je wenst te onderzoeken ter beschikking krijgt. Kankercellen zijn ook gemaakt om te groeien, zodat ze goed te kweken zijn. Dat is niet zo voor hersenonderzoek, dus moeten we omwegen zoeken via, bijvoorbeeld, proefdieren. We moeten natuurlijk ook op menselijke hersencellen kunnen experimenteren zonder dat we daarvoor hersenen hoeven aan te tasten. Met moderne technieken zijn we nu in staat om gewone huidcellen in menselijke hersencellen om te zetten. Maar de hindernissen die wij moeten nemen, zijn groot in vergelijking met andere soorten onderzoek.
De complexiteit van de hersenen als dusdanig schrikt u niet af?
VERSTREKEN: (zucht lichtjes) Ze schrikt mij niet af, maar het is wel een issue waar we mee zitten. Ze maakt het onderzoek wel extra boeiend. Zo hopen we ooit goed zicht te krijgen op hoe het geheugen functioneert. Als wetenschapper werk je graag met problemen die niet opgelost zijn. Wat dat betreft zijn de hersenen een Big Black Box.
DOOR DIRK DRAULANS
‘Kleine verschillen in de hersenen maken dat geen twee mensen dezelfde reacties of talenten hebben.’
‘De achilleshiel van de strijd tegen alzheimer en andere ziektes is dat je meestal te laat merkt dat er een probleem is.’
