Het schaap Dolly was de allereerste kunstmatige kloon van een volwassen dier. Sindsdien vraagt de wereld zich bezorgd af waar de techniek van het klonen allemaal toe zal leiden.
Plotseling was er Dolly. Het lam, dat de wetenschappelijke naam 6LL3 kreeg maar wegens de weelderige vormen van zijn moeder naar de Amerikaanse zangeres Dolly Parton werd vernoemd, was op slag wereldberoemd. Op 27 februari 1997 stond Dolly in het wetenschappelijke topvakblad Nature, als de eerste succesvolle kunstmatige kopie van een ander levend wezen – in dit geval zijn (genetische) moeder – op basis van een volwassen cel.
In 1998 wisten meer dan de helft van de Britten nog wie Dolly was. Bijna de helft daarvan kon uitleggen waarom Dolly zo beroemd was en ging ervan uit dat ze was gecreëerd om de weg te banen naar het klonen van mensen. Van het Schotse Roslin Institute dat Dolly heeft gemaakt, kon bijna niemand zich de naam herinneren. Ter bestrijding van misbruiken in de reclamewereld had het instituut snel een copyright genomen op de combinatie van een schaap en de naam Dolly.
Dolly kwam natuurlijk niet zomaar uit de lucht gevallen. Ze was een misschien onverwacht maar wel logisch resultaat van het decennialange streven van de wetenschap naar ongeslachtelijke vermenigvuldiging. Zo’n voortplanting is onnatuurlijk voor de mens en de meeste andere hogere dieren, maar biedt een aantal ontegensprekelijke voordelen.
Vanaf de jaren zestig experimenteerden embryologen met muizen en amfibieën om cellen tot vermenigvuldiging te stimuleren. Ze wilden vooral inzicht krijgen in de werking en vooral de differentiatie van een cel: de wijze waarop een cel zich specialiseert in, bijvoorbeeld, hersen-, spier- of huidcel. Het menselijk lichaam bevat ongeveer 210 weefseltypes, die allemaal uit dezelfde oercellen stammen. Het klonen bleek succesvol bij amfibieën, maar uitsluitend wanneer vertrokken werd van embryonale cellen.
Vlak voor de publicatie over Dolly waren er ook enkele experimenten met apen en zelfs mensen uitgevoerd, maar wel weer uitsluitend op basis van embryonale cellen. Wetenschappers slaagden erin twee resusapen te klonen. Dat proces was vergelijkbaar met de natuurlijke ontstaanswijze van een eeneiïge (genetisch identieke) tweeling. In de Verenigde Staten ontstond vijf jaar geleden opschudding toen bleek dat onderzoekers die de in-vitrofertilisatietechniek wilden verfijnen, cellen van menselijke embryo’s in het 32-cellig stadium van elkaar hadden afgesplitst en apart hadden laten opgroeien. Dat kwam neer op klonen. Tot hun verbazing verloren de vorsers die dit experiment uitvoerden meteen hun onderzoekskredieten.
EEN DIER MET DRIE MOEDERS
Doctor Ian Wilmut, de geestelijke vader van Dolly in het Roslin Institute, haastte zich dan ook om te verklaren dat het nooit zijn bedoeling was geweest mensen te klonen, en dat hij ook geen medische of andere redenen zag om dat ooit te doen. Een verklaring die veel kracht verloor toen bleek dat de commerciële partner van het instituut, het biotechnologiebedrijf PPL Therapeutics, in zijn octrooi-aanvraag voor de kloontechniek expliciet de toepassing op mensen had ingeschreven. Louter voor de volledigheid, meldde het bedrijf.
De creatie van Dolly had een veel pragmatischer doel. Klonen zou uiterst geschikt zijn om batterijen te vormen van levende geneesmiddelenproducenten. Het zou namelijk gemakkelijker zijn om te klonen dan om regelmatig dieren te maken die na een zogeheten transgene ingreep nuttige stoffen voor de mens kunnen afscheiden in melk, zaad of urine. Als zo’n inplanting van een menselijk gen succesvol was verlopen, konden door klonen talloze kopieën van het transgene dier gemaakt worden, wat de productie van het gewenste middel zou opdrijven tot economisch rendabele hoeveelheden.
Het is nog altijd niet duidelijk waarom precies Dolly de eerste succesvolle kloon werd. Ze was waarschijnlijk een lucky shot: het enige dier geboren uit 277 pogingen, waarvan er slechts dertien tot een gevorderde zwangerschap leidden. Ze werd gecreëerd uit een uiercel van haar (witte) moeder, die na een reeks behandelingen in de kernvrij gemaakte eicel van een eerste draagmoeder (met zwarte kop) werd ingeplant. De behandeling bestond uit het lichtjes ‘uithongeren’ van de cel in een voedingsarme cultuurvloeistof, waardoor ze overschakelde naar een genetische winterslaap. Met een elektrische puls werd de cel vijf dagen later gewekt, waarbij alle genen weer geactiveerd werden. In principe waren in de cel alleen nog de genen actief die belast zijn met de melkproductie. De vaststelling dat de inactivering van de andere genen omkeerbaar was, betekende een biologische doorbraak: ook een volwassen cel bleek de informatie voor een heel levend wezen beschikbaar te kunnen maken.
De combinatie eitje en kern werd vervolgens tot deling gestimuleerd en ingeplant in de baarmoeder van een tweede (helemaal zwarte) draagmoeder. Vijf maanden later werd Dolly geboren. Ze bleek volledig identiek aan haar genetische moeder, hoewel ze ongetwijfeld wat genetisch materiaal van haar eerste draagmoeder meegekregen zal hebben: er liggen ook genen in andere celorganellen dan de kern, zoals de mitochondrieën die een cel van energie voorzien. Dolly zal ook licht beïnvloed zijn door haar tweede draagmoeder. Het is bekend dat onder meer de positie in de baarmoeder invloed op de ontwikkeling kan hebben – een van de redenen waarom zelfs de leden van een eeneiïge tweeling zelden helemaal gelijk zijn.
KLONEN VAN DE DERDE GENERATIE
Vlak na de creatie van Dolly voorzagen wetenschappers een aantal technische obstakels voor de toepassing van de techniek op muizen en mensen. Ze wezen erop dat embryonale cellen van een schaap veel flexibeler zijn dan die van muis of mens, want genetisch makkelijker te manipuleren. Het was evenmin duidelijk of de cellen en kernen bij fusie voldoende scherp op elkaars activiteit zouden kunnen worden afgesteld. Dat scepticisme bleek ongegrond toen wetenschappers uit Hawaï anderhalf jaar na Dolly in Nature de geboorte aankondigden van een vijftigtal gekloonde muizen uit cumuluscellen, die de voeding voor eicellen leveren. Ze hadden zelfs al klonen van de tweede en de derde generatie gemaakt: klonen van klonen.
Ondertussen wordt er haast aan de lopende band gekloond. De wetenschappelijke hindernissen worden veel vlugger overwonnen dan verwacht. Dolly kreeg snel een zusje: Polly, het resultaat van een huidcel uit een embryo dat een menselijk gen ingeplant had gekregen. Medio 1999 waren in het Roslin Institute twintig gekloonde lammeren geboren. In Frankrijk werden twee kalveren gekloond uit gespecialiseerde embryonale spiercellen. In Japan groeiden twee kalfjes op uit een baarmoedercel van hun moeder. Het Belgisch-Nederlandse biotechnologiebedrijf Pharming kondigde begin 1999 aan dat het de eerste ‘kudde’ gekloonde transgene kalveren had gemaakt. En in juni 1999 meldde het vakblad Nature Genetics trots de geboorte van het eerste gekloonde mannelijke dier: een muis gegroeid uit de staartcel van zijn vader.
Toch blijven wetenschappers zich vragen stellen over de slaagkansen van kloontechnieken. Er is namelijk nog altijd een ongewoon hoge sterfte onder gekloneerde dieren. Vooral schapen en koeien gaan massaal verloren tijdens de ontwikkeling, maar ook na de geboorte. Ze kampen met een afwijkende orgaanontwikkeling en allerhande voedings- en immuniteitsproblemen. Zelfs bij de draagmoeders is het risico te sterven groter omdat ze een vreemde kloon in hun lichaam hebben gevoed. Bij muizen lukt het allemaal wat beter, waarschijnlijk omdat muizen de neiging hebben geaborteerde foetussen te reabsorberen, wat het probleem deels maskeert.
Het topvakblad Science rapporteerde eind 1998 een verrassend groot succes met het klonen van kalveren in Japan: van tien gekloonde embryo’s werden er acht geboren. Vier daarvan stierven helaas enkele dagen later. Het resultaat was vergelijkbaar met dat van een klassieke IVF-behandeling bij de mens, maar toch maken de wetenschappers zich zorgen. Het is niet de bedoeling dat het klonen ‘zwakke’ dieren zou voortbrengen. De problemen kunnen zich tot lang na de geboorte manifesteren. Franse onderzoekers meldden in de lente van 1999 in het medische vakblad The Lancet dat een gekloond kalf zes weken normaal had geleefd, en dan plotseling was gestorven aan een infectie als gevolg van een minderwaardige afweer.
Bij het klonen moet het eitje een aantal ‘ruwe’ behandelingen ondergaan. Cellen moeten worden doorgeprikt om de kern te verwijderen en weer in te spuiten. Het genetisch materiaal krijgt met uithongering en elektroshocks te maken, en het wordt geregeld in een volstrekt nieuwe omgeving ingeplant. Kritische wetenschappers sluiten niet uit dat deze ingrepen de efficiëntie van het afweersysteem aantasten. Het blad New Scientist houdt het voor mogelijk dat een afwijkende productie van groeifactoren voor complicaties zorgt. Zo blijken klonen vaak ongewoon groot te zijn. Dolly was bij haar geboorte een derde zwaarder dan een normaal lam. Dat zou een gevolg zijn van een hogere activiteit van de insulineachtige groeifactor 2 (IGF2), die bij te grote concentraties dodelijk is.
THERAPEUTISCH KLONEN
Wetenschappers beseffen dat het klonen uit volwassen cellen risico’s inhoudt. Ze gaan nu uit van de hypothese dat hoe ouder een cel met zijn genetisch materiaal is, hoe groter de problemen later voor de kloon kunnen zijn. Onderzoek wees uit dat Dolly bij haar geboorte eigenlijk al zes jaar was, zoals haar moeder. Dat kon worden afgeleid uit de slijtage van de telomeren: de kapjes op het uiteinde van de chromosomen die een rol spelen bij de celdeling. Bij elke deling worden de telomeren een stukje korter. Als ze te kort uitvallen, stopt een cel met delen en sterft ze.
De vraag blijft of korte telomeren ook een korter leven impliceren. Dolly erfde een deel van de aftakeling van haar moeder, maar bleef tijdens haar eerste levensjaren gezond. Ze kreeg zelf al een dochter ( Bonnie), die op normale (lees: geslachtelijke) wijze werd verwekt, en bij wie het telomeerprobleem zich niet voordeed. Toch vrezen wetenschappers dat het herprogrammeren van het grotendeels geïnactiveerde genetisch materiaal van cellen niet zo evident is. De minste fout die wordt opgewekt, kan tot moeilijkheden leiden. Natuurlijk had niemand gedacht dat het allemaal vanzelf zou gaan. Maar dit obstakel maant aan tot extra voorzichtigheid, vooral voor de doordrammers die absoluut willen overgaan tot het klonen van mensen. Ze riskeren (voorlopig) meer kwaad dan goed te doen.
Klonen moeten worden beschermd tegen de zorgeloosheid van hun verwekkers. Wie wil er nu ontluiken uit een van een kaak geschraapte slijmcel als een wat opgepoetste kopie van een vader die vond dat hij zichzelf zonodig moest dupliceren? Uniciteit is heilig. Zelfs genetisch identieke individuen krijgen zoveel verschillende prikkels uit hun omgeving te verwerken, dat de kans dat ze echt identieke kopieën van elkaar zijn, minimaal is. Klonen moet ook gegarandeerd leiden tot frustratie bij de donor, die zichzelf ziet opgroeien als iets dat hij niet was, of – erger nog – helemaal niet wou zijn.
Het ethisch debat spitst zich momenteel bijna overal toe op de vraag of het klonen van mensencellen om therapeutische redenen verantwoord is. Nogal wat regeringen worstelen daarmee. In de VS laaide het protest op toen bleek dat de overheid een opening liet voor experimenten (zoals klonen) met menselijke stamcellen. Deze tot voor kort moeilijk te kweken oercellen kunnen al hun genetische informatie nog zonder kunstgrepen activeren.
Vooruitziende artsen dromen hardop van een systeem waarbij iedereen over zijn voorraad persoonlijke stamcellen zou beschikken. Die zouden dan kunnen worden gebruikt voor de aanmaak van reserveorganen. Om zo’n voorraad aan te maken, zou het genetisch materiaal uit de celkern van een individu in een eicel geplaatst worden. Die eicel zou dan ‘eventjes’ mogen groeien, tot het stadium van een blastocyst (een cellenbal). Daaruit zouden dan stamcellen voor verder gebruik gehaald kunnen worden. De ingreep zou alle moeilijkheden inzake het afstoten van genetisch vreemd weefsel in een lichaam uit de wereld helpen.
Halfweg 1999 aarzelde de overheid in Groot-Brittannië om het onderzoek naar klonen voor therapeutische doeleinden mogelijk te maken – een stap die volgens boze wetenschappers ingegeven was door angst voor de negatieve reactie van een slecht ingelicht publiek. De New Scientist vlooide uit dat de wet in ieder geval een opening liet: onderzoek zou sowieso mogelijk blijven op cellen die in het buitenland gekloond waren.
BELGISCHE DUBBELZINNIGHEID
Er zijn nogal wat medische redenen te bedenken om het klonen te verdedigen. Zo zouden gekloonde hersencellen het celverlies in het hoofd van Parkinson- of Alzheimerpatiënten kunnen compenseren. Het klonen van bloedvormende beenmergcellen moet problemen bij leukemie kunnen opvangen. In de VS moesten de ouders van een leukemiepatiëntje zo ver gaan dat ze een nieuw kind verwekten om hun dochtertje de kans op een beenmergtransplantatie te gunnen. De gok lukte: het beenmerg van de baby was voldoende compatibel met dat van zijn zusje om het kind te redden.
In België heerst dubbelzinnigheid, zoals gewoonlijk in ethische kwesties. Over experimenten met klonen om therapeutische redenen wordt weinig gesproken. In se is er haast niets verboden in ons land, omdat er op politiek niveau nooit een consensus bereikt kon worden. Die dubbelzinnigheid bleek ook uit het advies over menselijk klonen dat het Raadgevend Comité voor Bio-ethiek medio 1999 bekendmaakte. Met veel branie verzette het comité zich (“voorlopig maar voor onbeperkte duur”) tegen het klonen van mensen om reproductieve redenen – een debat dat eigenlijk nog niet aan de orde is. Maar zelfs daarover kon geen eensgezindheid worden bereikt. Het comité was het er alleen over eens dat ‘illegale’ klonen toch als volwaardige mensen moeten worden beschouwd.
De wetenschap zit niet te wachten tot de ethici hun zegje hebben gedaan. De wereld van het grote geld lonkt. Het debat over wie de intellectuele rechten op de kloontechnieken kan laten gelden, woedt in alle hevigheid. Alle betrokken laboratoria maken zich sterk dat hun techniek voldoende van de andere verschilt om te gelde te worden gemaakt. In de herfst van 1998 werd in Science openlijk gebakkeleid over de kwestie. De Schotse vaders van Dolly beweerden dat alle technieken die cellen in winterslaap gebruiken, onder hun octrooi vallen. De Hawaiäanse muizenkwekers zeggen dat zij een totaal andere techniek hanteren voor de versmelting van ei en kern dan de Schotten. Amerikaanse kalverkwekers maken zich sterk dat zij geen slapende cellen nodig hadden.
In mei 1999 kocht het Amerikaanse Geron Corporation, pionier in het onderzoek naar stamcellen, voor bijna een miljard frank aandelen van een spin-off van het Schotse Roslin Institute. Beide bedrijven wilden zo het onderzoek naar het klonen van stamcellen versnellen. Het uiteindelijke doel is een techniek te vinden om menselijke cellen genetisch te herprogrammeren zonder dat daarvoor (schaarse) eicellen of (ethisch omstreden) embryo’s nodig zijn. Na de bekendmaking van de samenwerking deden meteen geruchten de ronde dat Geron al gestart was met het klonen van menselijke embryo’s om een methode te vinden voor de productie van stamcellen. Het bedrijf bleef hardnekkig ontkennen.
Ook concurrent Advanced Cell Technology heeft zich onlangs, na een tijdelijke inactiviteit, opnieuw op het klonen gestort. Het bedrijf wekte enige opschudding toen het aankondigde dat een van zijn medewerkers, José Cibelli, enkele jaren geleden een kloon van zichzelf had gemaakt. Hij had wat cellen uit de binnenkant van zijn wang geschraapt en in een eicel ingeplant. Omdat hij geen vrouw met zijn experiment wilde belasten, had hij als draagcel het eitje van een koe gekozen. Een genetisch chimeer dus – een mengeling van twee soorten. Het protocol van het experiment werd nergens gepubliceerd, omdat het verwekte embryo – tenminste volgens het bedrijf – na vijf delingsronden afstierf, te vroeg om de beoogde stamcellen te produceren.
De ‘bekentenis’, die ongetwijfeld was ingegeven door de wens om investeerders aan te trekken, illustreert hoe argeloos de publieke opinie is als ze denkt de wetenschap aan banden te kunnen leggen. Het klonen, de genetische manipulatie en dwingende medische redenen zoals het nijpend tekort aan reserveorganen voor transplantatie, vloeien naadloos in elkaar over. Dat maakt het ethische debat nog ingewikkelder. Maar het is duidelijk dat de biotechnologen niet langer genoegen nemen met bacteriën, gistcellen, sojabonen of schapen als proefkonijn. Ze krijgen de mens in het vizier. En ze zullen hun manoeuvres verkopen als een zegen – op termijn – voor de hele mensheid.
Volgende week: het nieuwe België.
Dirk Draulans
