Als de actieve molecule van een geneesmiddel, dus de molecule met het gewenste klinische effect, via een industrieel proces chemisch kan worden aangemaakt, kun je identieke exemplaren van die molecule verkrijgen. Met de nodige kennis en uitrusting slaagt ook een concurrerende firma daarin. Als het patent van het originele of zogenaamde referentiegeneesmiddel vervallen is, kan dus een kopie of 'wit' geneesmiddel op de markt komen.

De actieve stof in een wit geneesmiddel is dus niet te onderscheiden van de actieve stof in het referentiegeneesmiddel. Dat de actieve stof therapeutisch of diagnostisch doet wat wordt vooropgesteld, hoeft niet meer bewezen te worden. Dat bewijs leverde de producent van het referentiegeneesmiddel al via uitvoerige (en dure) klinische studies. Een wit geneesmiddel kan bijgevolg voor een goedkopere prijs op de markt komen.

Uiteraard wordt een actieve stof met nog andere stoffen 'geformuleerd' tot een toedienbare vorm, zoals een tablet. De producent van een wit geneesmiddel mag andere hulpstoffen of een andere formuleringsmethode gebruiken. Hij moet dus wel nog bewijzen dat de actieve stof uit zijn wit geneesmiddel in dezelfde mate en met dezelfde snelheid wordt opgenomen als uit het referentiegeneesmiddel.

Levende productiebron

Niet alle actieve moleculen kunnen langs die klassieke, chemische weg worden aangemaakt, bijvoorbeeld omdat ze te groot en/of te complex zijn. Maar dankzij innovaties in de biotechnologie sinds de jaren 80 kunnen heel wat actieve moleculen langs biologische weg worden geproduceerd. Van nog relatief eenvoudige eiwitten, zoals insuline en groeihormoon, tot erg complexe eiwitten, zoals welbepaalde stollingsfactoren en monoklonale antilichamen. Het gaat veelal om eiwitten die soelaas bieden bij ernstige of chronische aandoeningen, waaronder diabetes, auto-immuunziekten en kanker.

"Als actieve moleculen langs biologische weg worden aangemaakt, gebruikt men geen chemische uitgangsproducten maar een levende productiebron, die dus van nature al wat variabel is", vertelt professor Paul Declerck, decaan van de faculteit Farmaceutische Wetenschappen van de KU Leuven. "Men gebruikt dus levende cellen die met behulp van biotechnologie worden gemodificeerd, zodat ze - onder welbepaalde condities - het gewenste molecule aanmaken. Die condities binnen nauwe grenzen houden, is een hele uitdaging, waarbij heel veel parameters vaak en nauwgezet moeten worden gecontroleerd. Maar zelfs dan is enige variatie in de exemplaren van de gewenste molecule die door de cellen worden 'afgeleverd' onvermijdelijk. Welbepaalde kleine structurele of functionele variaties zijn dan ook toegestaan, zolang de vooropgestelde kwaliteit, veiligheid en doeltreffendheid van het uiteindelijke geneesmiddel maar onveranderd blijven."

Geen van de meer dan 50 biosimilaire geneesmiddelen die sinds de marktintroductie van het eerste biosimilaire geneesmiddel in 2006 in de EU werden goedgekeurd, zijn om redenen van veiligheid of werkzaamheid ingetrokken. © GETTY

In hoge mate gelijkwaardig

De actieve molecule van een origineel biologisch geneesmiddel is dus op zich al geen eenduidige molecule, maar eerder een verzameling van lichtjes van elkaar verschillende varianten van die molecule. Om tot een 'kopie' te komen moet een concurrerende firma dus een gelijksoortig biologisch productieproces opzetten. Wat al een hele uitdaging is, gezien de variabiliteit en complexiteit ervan. Ze kan ook nooit van exact hetzelfde biologische uitgangsmateriaal vertrekken.

"Toch kun je gerust zijn dat een geregistreerde kopie van een biologisch referentiegeneesmiddel ook kwalitatief, veilig en doeltreffend is, net als eender welk geneesmiddel dat voor de registratieprocedure slaagt en op de markt komt", zegt Paul Declerck. "Alleen is het klinische effect van de kopie niet per definitie 100% gelijk aan dat van het biologisch referentiegeneesmiddel. Wel heeft de kopie per definitie kwalitatieve eigenschappen die in hoge mate gelijkwaardig zijn. Want dat moet in het laboratorium worden aangetoond en vervolgens in beperkte vergelijkende klinische studies worden bevestigd. Vanwege dat onderscheid spreekt men dus, in het geval van kopieën van biologische referentiegeneesmiddelen, niet van witte maar van biosimilaire geneesmiddelen."

Besparing voor ziekteverzekering

In vergelijking met dat van witte geneesmiddelen is het ontwikkelingsproces van biosimilaire geneesmiddelen dus complexer en zijn voor de registratie meer (klinische) studies vereist. Maar de klinische onderzoeken die voor het referentiegeneesmiddel werden uitgevoerd, moeten zeker niet allemaal, of niet met dezelfde diepgang, worden herhaald. Ook biosimilaire geneesmiddelen kunnen dus doorgaans voor een goedkopere prijs op de markt komen. Wat uiteraard loont voor de ziekteverzekering, en dus ook voor de patiënt.

Bij de marktintroductie van een biosimilair geneesmiddel ondergaat het originele geneesmiddel ook een verplichte prijsdaling. "Althans in België", merkt Paul Declerck op. "In veel andere Europese landen is die prijsdaling niet verplicht en blijft er dus vaak een groter prijsverschil tussen het origineel en het biosimilair alternatief bestaan. Dat we in ons land wat achterophinken in het voorschrijven van biosimilaire geneesmiddelen heeft dus ook daarmee te maken. En natuurlijk ook met het wantrouwen dat sommige mensen nog koesteren tegenover biosimilaire geneesmiddelen, omdat ze nog niet vertrouwd zijn met het concept en de precieze betekenis. Maar voor dat wantrouwen zijn er dus geen gegronde redenen. Geen van de meer dan 50 biosimilaire geneesmiddelen die sinds de marktintroductie van het eerste biosimilaire geneesmiddel in 2006 in de EU werden goedgekeurd, zijn om redenen van veiligheid of werkzaamheid ingetrokken."

Gecontroleerde switch

Om alles wat een arts klinisch waarneemt eenduidig aan een geneesmiddel te kunnen linken, schrijft hij biologische geneesmiddelen altijd op merknaam voor, en nooit op stofnaam (naam van de actieve stof). Want bij een voorschrift op stofnaam laat de arts de apotheker kiezen uit alle geneesmiddelen die de voorgeschreven actieve stof in dezelfde sterkte en toedieningsvorm bevatten, waarbij de apotheker verplicht voor een van de goedkoopste moet gaan. "In het geval van biologische geneesmiddelen zou dat betekenen dat je als patiënt de ene keer biosimilair geneesmiddel x meekrijgt, en de andere keer mogelijk biosimilair geneesmiddel y, of het origineel geneesmiddel als dat tot de prijs van de andere is gezakt", verduidelijkt Paul Declerck. "Dat voortdurend switchen bemoeilijkt niet alleen de opvolging van eventuele verschillen, maar houdt nog een ander risico in. Biologische geneesmiddelen bevatten veelal eiwitten die het immuunsysteem kan herkennen en waarop het kan reageren met de aanmaak van antistoffen. Met mogelijk bijwerkingen of een verminderde werking van het geneesmiddel tot gevolg. Het risico op zo'n immuunrespons wordt in theorie groter als je je immuunsysteem continu prikkelt door voortdurend te switchen van het ene naar het andere gelijkwaardige maar niet-identieke alternatief. En bij een immuunrespons wordt het dan ook nog moeilijk te achterhalen of die aan het origineel dan wel aan het biosimilair of een van de biosimilaire alternatieven is toe te schrijven. Bij een gecontroleerde switch, dus met medeweten van je arts, en bij een goede opvolging door je arts en apotheker, kan alles beter geduid en opgevangen worden."

Meer info?

www.ema.europa.eu (zoekterm: biosimilars).

www.fagg.be.

Future Oncol. 2019 Mar;15(7):777-790.

Reageren op dit artikel kan u door een e-mail te sturen naar lezersbrieven@knack.be. Uw reactie wordt dan mogelijk meegenomen in het volgende nummer.