Als ziekten maar weinig patiënten treffen, maakt dat het onderzoek naar nieuwe therapieën, en het klinisch testen ervan, er niet gemakkelijker op. Daar komt nog bij dat veel weesgeneesmiddelen alleen ontwikkeld en geproduceerd kunnen worden langs biotechnologische weg. 'Wat de uitdaging nog vergroot', zegt communicatiemanager Liselotte Van de Casteele. 'Terwijl net weesgeneesmiddelen maar een beperkte doelgroep of 'afzetmarkt' hebben.'
...

Als ziekten maar weinig patiënten treffen, maakt dat het onderzoek naar nieuwe therapieën, en het klinisch testen ervan, er niet gemakkelijker op. Daar komt nog bij dat veel weesgeneesmiddelen alleen ontwikkeld en geproduceerd kunnen worden langs biotechnologische weg. 'Wat de uitdaging nog vergroot', zegt communicatiemanager Liselotte Van de Casteele. 'Terwijl net weesgeneesmiddelen maar een beperkte doelgroep of 'afzetmarkt' hebben.' De meeste zeldzame ziekten hebben een genetische oorsprong, en in veel gevallen houden ze verband met de mutatie van 1 gen. Achterhalen om welk gen het precies gaat en voor welk eiwit het gen de aanmaakcode bevat, vereist vernuftig speurwerk. Het genetische defect heeft vaak als gevolg dat patiënten een welbepaald cruciaal eiwit niet, onvoldoende of in gebrekkige vorm aanmaken, waardoor hun leven of hun levenskwaliteit in het gedrang komt. Dat eiwit als therapie namaken is niet zo eenvoudig. Al zeker niet langs de klassieke, chemische weg. 'Daarvoor zijn deze natuurlijke eiwitten of biologicals te groot en te complex', legt Van de Casteele uit. 'Dat geldt ook voor de therapeutische eiwitten voor enkele zeer zeldzame lysosomale stapelingsziekten.' Hoe de productie ervan praktisch in zijn werk gaat, legt Van de Casteele uit op de Belgische productiesite in Geel, waar onder meer het therapeutische eiwit voor de ziekte van Pompe wordt gemaakt. 'Aanvankelijk lieten we dat therapeutische eiwit door transgene konijnen aanmaken', gaat Van de Casteele van start. 'Dus konijnen die waren 'uitgerust' met de menselijke genetische code voor het therapeutische eiwit, zodat we het konden 'oogsten' uit hun melk. Sinds 2001 gebruiken we geen konijnen meer, maar cellen van een cellijn die in 1957 uit het eierstokweefsel van 1 Chinese dwerghamster werd ontwikkeld. Via recombinante DNA-technologie krijgen deze cellen, zoals de konijnen voordien, het stukje menselijk DNA dat voor het therapeutische eiwit codeert. De gewijzigde cellen worden opgekweekt, verdeeld over ampullen en ingevroren ter bewaring. Voor elke nieuwe productierun van het geneesmiddel ontdooien we zo'n ampul met enkele miljoenen identieke cellen. We brengen ze in een kweekfles met een voedingsoplossing, zodat ze kunnen groeien en zich vermenigvuldigen. Stapsgewijs brengen we ze over naar alsmaar grotere bioreactoren, tot ze uiteindelijk - ongeveer 1 maand later - in een productiebioreactor van zo'n 4.000 liter belanden. De inhoud van de productiebioreactor wordt regelmatig 'geoogst'. Maar de geoogste vloeistof bevat behalve het gewenste therapeutische eiwit ook andere eiwitten en stoffen. Die 'onzuiverheden' gaan er finaal nog uit via een reeks chromatografische en filtertechnieken.''Zo'n productierun neemt in totaal 3 maanden in beslag en levert slechts geringe hoeveelheden - kilogrammen - van het therapeutische eiwit op. Op die manier voorzien we de ongeveer 2.400 Pompe-patiënten wereldwijd van hun medicijn. Maar hiervoor moeten we dus wel 24 uur op 24 en 7 dagen op 7 'draaien', met ruim 600 mensen en een robuust productiesysteem, dat we speciaal voor dit ene weesgeneesmiddel ontwikkeld hebben.'Alleen als de cellen op die manier worden opgekweekt, maken ze de gewenste biological aan. 'Biologicals hebben namelijk een zeer complexe structuur, waardoor er bij de productie soms verschillen in sluipen', verduidelijkt Van de Casteele. 'We willen voorkomen dat er bij de productie eiwitten worden gevormd, zelfs in minieme hoeveelheden, die qua activiteit en veiligheid niet overeenkomen met de vereisten die aan het finale product worden gesteld. Om de patiënt een doeltreffend en veilig product te garanderen houden we dus onze productieparameters en interne controles binnen zeer nauwe marges.'Het finale product is dus - in tegenstelling tot bij een chemische synthese - geen eenduidige molecule. Het is eerder een verzameling van moleculen die onderling kleine structurele verschillen vertonen én door hun complexe structuur niet eenvoudig te karakteriseren zijn. 'Daarom kunnen we ook niet eenvoudig met een chemische analyse na het productieproces bewijzen dat ons product de gewenste activiteit, zuiverheid en veiligheid heeft. Dat moeten we veeleer bewijzen met zeer veel analysen - in aantallen en soorten - tijdens en na het productieproces. Op de Geelse site doen we meer dan honderd unieke soorten analysen op allerlei soorten stalen, waaronder grondstof-, water-, omgevings- en productstalen. We speuren onder meer heel nauwgezet naar eventuele biocontaminatie. Voor een van onze weesgeneesmiddelen nemen we concreet per batch op bijna 200 momenten in het productieproces stalen. Op het geheel van de stalen doen we in totaal meer dan 500 analysen. En alleen als álle resultaten aan de vooropgestelde specificaties voldoen wordt de batch vrijgegeven.''Het complexe productieproces gaat dus gepaard met een zeer extensieve kwaliteitscontrole', besluit Van de Casteele. 'En hiervoor zetten we ons met de ruim 600 medewerkers van de site elke dag in. Dat we op die manier het leven van ongeveer 2.400 Pompe-patiënten over de hele wereld aanzienlijk verbeteren, maakt ons heel trots op wat we hier in Geel doen."