Artsen gaan ervan uit dat geneesmiddelen werken. Dat kun je hen niet kwalijk nemen, want zo hebben ze het geleerd. Studenten geneeskunde doorworstelen een dikke cursus farmacologie: lijsten van medicijnen, hun werkingsmechanisme, indicaties en nevenwerkingen. Maar ze vernemen amper iets over het onderzoek dat verricht is om de werking van al die middelen te onderbouwen. 'Aan zeer veel studies schort namelijk wat', zegt de Nederlandse oud-huisarts en epidemioloog Dick Bijl, die van het uitpluizen van geneesmiddelenonderzoek zijn hoofdberoep heeft gemaakt. De voorbije 22 jaar heeft hij zo'n 30.000 publicaties over geneesmiddelen kritisch nagelezen en becommentarieerd. Bijl was ook jarenlang hoofdredacteur van het Nederlandse Geneesmiddelenbulletin dat sinds 1967 artsen, apothekers, burgers en patiënten onpartijdig informeert over geneesmiddelen. Vandaag is hij voorzitter van de International Society of Drug Bulletins (ISDB). 'Ik gebruik liever de term medicijnen dan geneesmiddelen, ' merkt Bijl op aan het begin van ons gesprek, 'want de meeste geneesmiddelen genezen helemaal niet'. In zijn nieuwe boek Het pillenprobleem (Amsterdam University Press) beschrijft Bijl waarom zo veel mensen pillen slikken die niet werken en niet helpen. Of die wel werken, maar niet helpen.
...

Artsen gaan ervan uit dat geneesmiddelen werken. Dat kun je hen niet kwalijk nemen, want zo hebben ze het geleerd. Studenten geneeskunde doorworstelen een dikke cursus farmacologie: lijsten van medicijnen, hun werkingsmechanisme, indicaties en nevenwerkingen. Maar ze vernemen amper iets over het onderzoek dat verricht is om de werking van al die middelen te onderbouwen. 'Aan zeer veel studies schort namelijk wat', zegt de Nederlandse oud-huisarts en epidemioloog Dick Bijl, die van het uitpluizen van geneesmiddelenonderzoek zijn hoofdberoep heeft gemaakt. De voorbije 22 jaar heeft hij zo'n 30.000 publicaties over geneesmiddelen kritisch nagelezen en becommentarieerd. Bijl was ook jarenlang hoofdredacteur van het Nederlandse Geneesmiddelenbulletin dat sinds 1967 artsen, apothekers, burgers en patiënten onpartijdig informeert over geneesmiddelen. Vandaag is hij voorzitter van de International Society of Drug Bulletins (ISDB). 'Ik gebruik liever de term medicijnen dan geneesmiddelen, ' merkt Bijl op aan het begin van ons gesprek, 'want de meeste geneesmiddelen genezen helemaal niet'. In zijn nieuwe boek Het pillenprobleem (Amsterdam University Press) beschrijft Bijl waarom zo veel mensen pillen slikken die niet werken en niet helpen. Of die wel werken, maar niet helpen. Het is niet omdat een geneesmiddel werkt, dat het ook helpt. Een effect kan statistisch significant zijn (beter dan placebo), maar als de patiënt daar niks van merkt, helpt het niet. 'Het is belangrijk om dat onderscheid te kennen', zegt Bijl. 'Het beste voorbeeld om dit te illustreren zijn de antidepressiva.' De ernst van een depressie wordt geëvalueerd aan de hand van de Hamilton-depressieschaal: op basis van een vragenlijst kent die een score van 0 tot 52 toe aan iemands gemoedstoestand. Mensen met een depressie halen gemiddeld een score van 20. Hoe hoger je scoort, hoe ernstiger je toestand. 'Om te weten of een antidepressivum werkt, moet je het vergelijken met een neppil of placebo. Een antidepressivum doet de score zakken van 20 naar 12, maar een placebo verlaagt de score ook tot 13: één punt verschil dus. Als je voldoende patiënten in de studie opneemt, is dat ene punt wel een statistisch significant effect. Men besluit dan dat het antidepressivum werkt.' Vanuit statistisch oogpunt hebben de onderzoekers gelijk, maar in werkelijkheid voelt de patiënt helemaal geen verschil bij één punt verbetering op de Hamilton-depressieschaal. Met andere woorden, het antidepressivum werkt wel, maar het helpt niet. 'Voor een merkbaar verschil tussen een pil en een placebo moet de verbetering minstens 3 punten bedragen', verduidelijkt Bijl. Nochtans beweren veel mensen dat ze zich wel degelijk beter voelen met een antidepressivum en schrijven artsen die middelen ook vlotjes voor. 'Artsen hebben geleerd dat het werkt', zegt Bijl. 'En uiteraard speelt voor de patiënten het placebo-effect: de score daalt immers ook met een neppil.'Baat het niet, het schaadt ook niet? 'Toch niet', reageert Bijl. 'Antidepressiva veroorzaken hinderlijke nevenwerkingen, zoals gewichtstoename, libidoverlies en zelfs suïcidale neigingen. Nog erger is dat je een behandeling met antidepressiva niet zomaar kunt stopzetten. Je moet ze afbouwen, anders ga je je opnieuw slechter voelen. Veel mensen kunnen op de duur niet meer zonder.' De diagnose depressie werd de laatste decennia ook sterk opgerekt. Dertig jaar geleden was iemand met een depressie een zombie die niet uit zijn bed kwam, vandaag ben je depressief als je ruzie hebt met je lief. 'Je hoeft aan steeds minder criteria te voldoen om de diagnose te krijgen', klinkt het. 'Mentale ongemakken, rouw en andere moeilijke periodes horen evenwel bij het leven en zijn niet het gevolg van een hersenziekte.' Medicijnen leveren de grootste winst op zolang het patent loopt. 'Een bekende truc om die winst te rekken, is een kleine chemische wijziging aanbrengen aan de molecule en vervolgens een nieuw patent aanvragen, want je hebt dan een andere stof', zegt Bijl. 'We noemen dat me-too-medicijnen.' Ze zijn niet zonder gevaar, want een kleine wijziging kan leiden tot ernstigere bijwerkingen. Dat is bijvoorbeeld gebeurd met de cholesterolverlager cerivastatine, die zeer ernstige spierproblemen (rabdomyolyse) veroorzaakte en weer van de markt werd gehaald. Een andere groep met veel 'me-too's' zijn de anticonceptiepillen. 'De pil was natuurlijk een belangrijke mijlpaal in de ontwikkeling van medicijnen. Verbeterde versies waren de pillen met lagere hormoondoseringen met een net zo sterke anticonceptieve werking, maar op een bepaald moment zit je aan de grens. Daarna kwamen me-too-preparaten op de markt waarbij een van de hormonale componenten een beetje gewijzigd werd. Dat leverde weer nieuwe patenten op, maar met deze derde- en vierdegeneratieanticonceptiepillen lopen vrouwen wel een iets groter risico op trombose.' Het blijft een klein risico, maar het is zeker niet verwaarloosbaar als je bedenkt dat miljoenen vrouwen die pillen slikken. Dat nieuw niet altijd beter is, bewijzen ook de nieuwe antistollingsmiddelen of bloedverdunners. Mensen met een verhoogd risico op trombose, na een operatie bijvoorbeeld, krijgen die middelen voorgeschreven om de kans op stolselvorming te verminderen. Met het bekende middel Marcoumar moet je regelmatig bij de huisarts langs voor een bloedcontrole, waarop de dosis dan soms moet worden aangepast (te dun bloed is namelijk net zo gevaarlijk als te dik bloed). Met de nieuwe, duurdere antistollingsmedicijnen zijn die controles niet meer nodig. Maar ze zijn daarom niet beter en zeker niet veiliger. Ook bij ons waarschuwde het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) vorig jaar voor die nieuwe middelen: omdat de controle wegvalt, neemt het risico wellicht toe, zo wordt gevreesd. Want zodra je enkele pilletjes vergeet in te nemen, kun je al in de problemen komen. De laatste jaren zijn er veel zelfzorgproducten op de markt gekomen: medicijnen die je kunt kopen zonder voorschrift. Voor veel van die middelen had je vroeger wel een voorschrift nodig. 'Soms gaat het om producten met potentieel ernstige nevenwerkingen, zoals ontstekingsremmers, die slecht zijn voor het hart. Vroeger werd er vaak gewaarschuwd voor de risico's, maar nu sommige ontstekingsremmers zonder voorschrift te koop zijn, hoor je daar niets meer van', aldus Bijl.'Een ander voorbeeld zijn maagzuurremmers (genre omeprazole), waarvoor je vandaag ook geen voorschrift meer nodig hebt.' Veel maagklachten hebben te maken met je levensstijl: overdadig eten, roken, stress en veel alcohol bezorgen je inderdaad maaglast. In plaats van de eet- en leefgewoonten bij te sturen, slikken mensen maagzuurremmers. 'Dat heeft niet alleen met gemakzucht te maken, ' vindt Bijl. 'Marketing en reclame geven mensen de indruk dat er voor ieder probleem wel een pilletje bestaat en dat die dingen onschuldig zijn.' Maar maagzuurremmers zijn allesbehalve onschuldig. Zodra je ermee stopt, gaat je maag als tegenreactie extra zuur produceren. Door dat reboundeffect krijg je opnieuw klachten en grijp je weer naar het pillendoosje. 'Weinig mensen weten dat. Ook apothekers waarschuwen daar te weinig voor.' 'De overheid is niet opgewassen tegen de macht en de marketing van de farmaceutische industrie. Fabrikanten kunnen sommige medicijnen sneller in de handel krijgen ( adaptive licensing), zogezegd om ze sneller beschikbaar te maken voor patiënten die ze nodig hebben', legt Bijl uit. 'Dat klinkt misschien nobel, maar die pillen worden geslikt zonder dat de nevenwerkingen goed zijn onderzocht.' Bijl vindt dat ongehoord en verwijst naar het Softenonschandaal uit de jaren zestig. Toen veroorzaakte het kalmeringsmiddel thalidomide (merknaam Softenon) misvormingen bij baby's van vrouwen die het middel geslikt hadden tijdens hun zwangerschap. 'De Softenon-affaire zorgde voor een strenger toezicht op nieuwe medicijnen. Maar met de nieuwe afspraken met de farmaceutische industrie, met name de versnelde toelating, draaien we de klok een halve eeuw terug. Mensen worden opnieuw gedegradeerd tot proefkonijnen.' Dat de medicijnen die vandaag versneld worden toegelaten op de markt zo veel beter zouden zijn dan wat er al bestaat en uitvoerig getest is, daar gelooft Dick Bijl geen snars van. Maar hij is ervan overtuigd dat het sneller ter beschikking stellen in de toekomst steeds vaker zal worden toegepast. 'Er is te weinig protest tegen', betreurt hij. Nog zo'n negatieve ontwikkeling is het non-inferioriteitsonderzoek. Voor een nieuw medicijn hoeft de fabrikant enkel te bewijzen dat het niet slechter is dan bestaande middelen. 'Te gek om los te lopen', vindt Bijl. 'Je zou verwachten dat nieuwe medicijnen beter moeten zijn dan de bestaande om een kans te maken.' Toch is deze werkwijze inmiddels aanvaard door de Europese registratieautoriteiten die beslissen of een geneesmiddel op de markt mag komen. In zijn boek verwijst Bijl naar het teloorgegane Noorse systeem als goed voorbeeld. Vooraleer Noorwegen toetrad tot de Europese Economische Ruimte, stelde de Noorse overheid dat farmaceutische bedrijven enkel nieuwe middelen op de markt mochten brengen als die beter waren dan bestaande producten. 'Dat voorkomt zeer veel geldverspilling en onderzoekscapaciteit, maar Noorwegen heeft dat moeten stopzetten omdat het Europese recht dat systeem verbiedt. Zeer jammer, want het was een uitstekende methode.' Dick Bijl hield recent een pleidooi in het Europees Parlement om dit principe - de zogenaamde added therapeutic value of toegevoegde therapeutische waarde - hoog op de agenda te plaatsen. Hij zucht: 'De overheden zijn de farma-industrie ter wille om economische redenen. Ze schept natuurlijk werkgelegenheid.' Het kan toch niet allemaal kommer en kwel zijn in de farmaceutische sector? 'Natuurlijk niet', lacht Bijl. 'Er zijn veel goede onmisbare medicijnen die werken en echt helpen, zoals antibiotica, antischimmelproducten of paracetamol. Maar van veel categorieën zijn er te veel middelen op de markt. Neem nu de pil: uitstekend voorbehoedmiddel, maar de derde en vierde generatie hadden we echt niet meer nodig. Financiële middelen kunnen dan beter voor iets anders worden ingezet.' Het boek van Bijl gaat ook niet over de acute geneeskunde, wil hij benadrukken. Het gaat over de middelen waarvan de baten nauwelijks onderzocht zijn of waarvan duidelijk is dat patiënten er niet beter en in sommige gevallen zelfs slechter van worden. En dat blijken er meer te zijn dan u en ik vermoeden. Gelukkig is er meer transparantie dan vroeger. Zo wordt geneesmiddelenonderzoek enkel nog gepubliceerd in gerenommeerde vakbladen als de producenten hun onderzoeksprotocol bekendmaken op een website. Een andere positieve ontwikkeling is het verplicht openbaar maken van alle studiegegevens, de zogenaamde ' clinical study reports': dat zijn alle onderzoeksgegevens verzameld in het kader van onderzoek naar een nieuw geneesmiddel. Met de opkomst van evidence-based medicine werden ook onafhankelijke organisaties, zoals Cochrane en IQWIG, in het leven geroepen die de clinical study reports kritisch onder de loep nemen. 'Ongelooflijk veel werk', verzekert Bijl. 'Want één rapport kan gemakkelijk 100.000 pagina's data omvatten: bladzijden vol tabellen en cijfers.' Tot slot: wat wil Bijl bereiken met zijn boek? 'Ik zou willen dat mensen kritischer omgaan met medicijnen. Dat ze zo weinig mogelijk pillen slikken. Ook artsen moeten voorzichtiger worden in het voorschrijven van medicijnen. Veel artsen hebben weinig zicht op de werking en de bijwerkingen van medicijnen of op de kwaliteit van de onderliggende studies.' Als voorzitter van ISDB start Bijl met cursussen kritisch lezen voor artsen, apothekers, journalisten en patiënten in Nederland.