Je zou denken dat na tientallen jaren intens wetenschappelijk onderzoek naar de ziekte van Alzheimer er een sluitende verklaring voor het ontstaan van de aandoening zou zijn, maar niet dus. We weten dat samenklontering van amyloïd-eiwitten tussen de hersencellen een oorzaak kan zijn, net zoals kluwens van tau-eiwitten in de hersencellen zelf. Maar dat volstaat niet als verklaring. Er zijn mensen bij wie na hun dood grote hoeveelheden van beide eiwitten in de hersenen zijn aangetroffen, maar die nooit symptomen van de ziekte hebben ontwikkeld. Omgekeerd worden ook niet bij alle slachtoffers van dementie hoge concentraties van beide eiwitten vastgesteld.
...

Je zou denken dat na tientallen jaren intens wetenschappelijk onderzoek naar de ziekte van Alzheimer er een sluitende verklaring voor het ontstaan van de aandoening zou zijn, maar niet dus. We weten dat samenklontering van amyloïd-eiwitten tussen de hersencellen een oorzaak kan zijn, net zoals kluwens van tau-eiwitten in de hersencellen zelf. Maar dat volstaat niet als verklaring. Er zijn mensen bij wie na hun dood grote hoeveelheden van beide eiwitten in de hersenen zijn aangetroffen, maar die nooit symptomen van de ziekte hebben ontwikkeld. Omgekeerd worden ook niet bij alle slachtoffers van dementie hoge concentraties van beide eiwitten vastgesteld. Therapieën die gericht zijn op het bestrijden van de eiwitopstapeling blijken bovendien weinig concrete resultaten op te leveren. Zo kan het middel Aducanumab van het bedrijf Biogen de ophoping van het amyloïd-eiwit wel tegengaan, maar het is niet bewezen dat het de symptomen van de ziekte vermindert. Toch gaf de Amerikaanse Food and Drug Administration begin juni de toestemming om het middel te gebruiken in de strijd tegen de ziekte van Alzheimer - tot ontzetting van velen. 'Het is typisch voor onze sector', zucht de wereldvermaarde alzheimerexpert Bart De Strooper, actief in Leuven (VIB/KU Leuven) en Londen (University College). 'Er zijn altijd kampen geweest die elkaar bestreden, zoals over de vraag of amyloïd dan wel tau de hoofdoorzaak van de ziekte is. De verdedigers van de amyloïdtheorie putten nu moed uit het feit dat het goedgekeurde geneesmiddel een effect op de ophopingen heeft, terwijl de tegenstanders er een bewijs in zien dat het eiwit slechts een marginaal belang heeft, omdat het middel niets verandert aan het verloop van de ziekte. Dat bevestigt het gebrek aan sluitende inzichten in de ontstaansmechanismen van de ziekte.' De Strooper wijst ook op de verwarring die heerst over de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie: 'Alzheimer is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van dementie, maar er zijn vormen van dementie die niets met alzheimer te maken hebben, zoals vasculaire dementie. Dementie treedt ook op steeds hogere leeftijd op. Mensen worden dus wel degelijk gezonder ouder, wat impliceert dat omgevingsfactoren belangrijk zijn in het uitlokken van dementie. Vooral bij oudere mensen zien we nu vaak een amalgaam van indicaties, zowel voor alzheimer als voor andere vormen van dementie. Er lijken mengvormen te bestaan.' Het inzicht groeit ook dat er verschillende vormen van alzheimer zijn die mogelijk een verschillende oorzaak hebben. 'Er zijn niet zoveel rechtstreekse oorzaken voor de ziekte van Alzheimer bekend', geeft De Strooper toe. 'We hebben alleen goed zicht op wat er gebeurt bij de zeldzame genetisch bepaalde familiale vormen van de ziekte, die duidelijk uitgelokt worden door een probleem met de productie van het amyloïd-eiwit. Maar in de andere gevallen van de ziekte - die 99 procent van het totaalpakket uitmaken en meestal aan hogere leeftijd gekoppeld zijn - is er slechts een kleine groep die dezelfde oorzaak lijkt te hebben. We weten niet eens of het om 1, 10 of 15 procent van de gevallen gaat. Als ik na al die jaren hard werken over één ding beschaamd ben, is het dat we nog altijd niet veel weten over de mechanismen achter alzheimer en andere vormen van dementie.' Die onzekerheid maakt de sector gevoelig voor hypes rond de resultaten van al dan niet goed onderbouwde epidemiologische studies. 'Kan een infectie de ziekte van Alzheimer uitlokken?' kopte het wetenschappelijk vakblad Nature eind vorig jaar boven een artikel waarin werd nagegaan of virussen en bacteriën aan de basis van de ziekte zouden kunnen liggen. Drie herpesvirussen en drie bacteriën zouden al met de ziekte in verband zijn gebracht. Maar of ze er rechtstreeks de oorzaak van kunnen zijn, is onduidelijk. Het is namelijk niet uitgesloten dat de chronische infectie die een besmetting uitlokt, op zichzelf al extra druk op verouderende hersenen kan leggen. Een van de bacteriën die genoemd worden, is Borrelia burgdorferi: de veroorzaker van de ziekte van Lyme. 'Lyme is tegenwoordig erg in de mode in de medische wereld, dus duikt het ook in onze sector op', zegt De Strooper wat schamper. 'Maar ik zie op dit moment niet meer dan een klein, al dan niet toevallig verband. Het is niet omdat er eventueel een licht verhoogd risico op alzheimer opduikt uit een grootschalige epidemiologische studie, dat het ene ook de oorzaak is van het andere. Zo is aangetoond dat mensen die een antivirale therapie volgen 11 procent minder kans hebben op de ontwikkeling van dementie. Maar er zijn veel redenen te bedenken waarom het verband zou kunnen bestaan. Zo komen mensen die antivirale therapieën volgen vooral uit hogere sociale klassen, die zich beter verzorgen dan mensen uit lagere klassen. Alleen al door hun hogere opleiding zijn ze beter beschermd tegen dementie. Dat soort mogelijkheden maakt het extra moeilijk om de vinger op de wonde te leggen.' Een andere bacterie waar veel over te doen is geweest, is Porphyromonas gingivalis, die een belangrijke rol speelt bij tandbederf. Slechte tanden worden al langer in verband gebracht met alzheimer. Enkele jaren geleden toonde een studie aan dat 99 procent van de onderzochte hersenen van mensen die stierven aan de ziekte van Alzheimer, een eiwit bevatte dat alleen door die bacterie wordt geproduceerd. Er was zelfs een rechtstreeks verband tussen de hoeveelheid eiwit en de ernst van de ziekte. Maar toch is de wetenschap er nog niet uit. De gefortuneerde Amerikaanse ondernemer Leslie Norins loofde in 2017 een prijs van 1 miljoen dollar uit voor wie zou bewijzen dat een infectie alzheimer kan veroorzaken. In februari 2021 liet hij weten dat niemand van het veertigtal kandidaten die zich hadden gemeld, in aanmerking kwam om de prijs op te strijken. Ook De Strooper is niet overtuigd: 'Er is veel sensatie rond de tandbacterie als veroorzaker van alzheimer geweest, vooral in de pers. Er zijn vele goede redenen om uw tanden goed te verzorgen, maar ik zie nog altijd geen rechtstreeks verband met de ziekte van Alzheimer. Voor infecties is het nog moeilijker dan anders om in experimenten de realiteit na te bootsen, omdat er zo veel factoren spelen. Maar je kunt niks uitsluiten, tenzij je er solide wetenschappelijke evidentie voor hebt. Als de link met infecties bevestigd zou worden, moet ik mezelf misschien omscholen tot infectioloog. Maar momenteel is het daar te vroeg voor.' De Strooper sluit zeker niet uit dat er interactie kan zijn tussen infecties en bijvoorbeeld de productie van amyloïdeiwitten in de hersenen: 'Het is het soort cascade dat we in steeds meer complexe ziekten zien, zoals kanker. Het is mogelijk dat een overproductie van het amyloïd-eiwit, zoals we het zien bij de genetische vormen van de ziekte van Alzheimer, tot ontstekingen in de hersenen leidt. Maar het is evengoed mogelijk dat een infectie leidt tot een chronische ontsteking die op haar beurt de productie van amyloïd bevordert. Dat laatste denkspoor moeten we ernstig nemen, nu er aanwijzingen zijn dat amyloïd een beschermende functie tegen infecties zou kunnen hebben. De voorloper van het eiwit zou al 400 miljoen jaar in grotendeels ongewijzigde vorm meegaan in de evolutie van het leven, wat impliceert dat hij ergens nuttig voor moet zijn. Wij publiceerden zelf in Science evidentie voor de stelling dat een ander stukje van het voorlopereiwit een belangrijke rol speelt in de regulering van de werking van de hersenen. Maar dat betekent uiteraard niet dat het amyloïd-eiwit geen problemen kan veroorzaken, zeker niet tijdens het verouderingsproces of onder druk van genetische factoren. Een goeie kan ook in dit verhaal soms een slechte worden.' De Strooper is ook geïntrigeerd door een recente studie in Nature, die aantoont dat een gen in de hersenen dat de productie van het eiwit gamma-secretase regelt, gestimuleerd wordt door een infectie. Gamma-secretase stuurt de productie van amyloïd, dus het zou een link kunnen zijn tussen infectie en de eiwitproductie. 'De vraag is dan altijd hoe belangrijk zo'n inzicht in het totale plaatje is', analyseert De Strooper. 'Is het iets minimaals of is het cruciaal? Een andere vraag is of we zo'n inzicht kunnen isoleren van de rest van de cascade om er een therapie uit te puren. Ik ken helaas geen enkele ouderdomsziekte die op eenvoudige wijze kan worden behandeld. De vorm van diabetes die vooral jongeren treft (type 1) kun je met een insulinebehandeling onder controle brengen, maar met de ouderdomsvariant van de ziekte (type 2) lukt dat niet.' Ook in deze context kunnen genetische factoren spelen. Bij sommige mensen verloopt het verouderingsproces minder vlot dan bij andere, waardoor er in hun hersenen haperingen in de regulatie van genen kunnen ontstaan en ze gemakkelijker met zowel sluipende infecties te maken kunnen krijgen, zoals een ontspoorde amyloïdproductie. Zeker virale infecties kunnen interfereren met een normale werking van het DNA van hersencellen, waarvan vele bij oudere mensen al tachtig jaar en meer hebben gefunctioneerd, wat ze kwetsbaar maakt. Volgens De Strooper zijn er ook sterke indicaties dat de hersenen van mensen en mogelijk andere hogere primaten (apen) vatbaarder zijn voor alzheimer dan de hersenen van bijvoorbeeld muizen. De vraag rijst of de coronacrisis een effect zal hebben op wat er in ons hoofd gebeurt. Het coronavirus kan de hersenen infecteren, of toch op zijn minst beïnvloeden, wat resulteert in 'hersenmist' en andere concentratiestoornissen bij mensen die worstelen met de gevolgen van een corona-infectie. 'Dat brengt ons terug bij de vraag of er specifieke infecties zijn die het risico op dementie verhogen, dan wel of het gewoon om een extra belasting van de hersenen door een infectie gaat', stelt De Strooper. 'Het is zelfs niet uitgesloten dat het hoge stressniveau dat voor veel mensen hand in hand ging met de coronapandemie, een effect op het voorkomen van alzheimer en andere vormen van dementie zal hebben. Maar dat zullen we helaas pas kunnen vaststellen als ik er niet meer ben. Voor dat soort inzichten is veel tijd nodig.'