‘Goede’ cholesterol kan ook gevaarlijk zijn. Recent onderzoek heeft de kijk op cholesterol en het risico op hart- en vaatziekten drastisch veranderd. De standaardtests blijken ontoereikend.
Ooit leek cholesterol eenvoudig. Er zouden twee soorten bestaan: een ‘slechte’ variant die de slagaders verstopt en een ‘goede’ die ze schoonhoudt. Het verschil zat niet in de cholesterolmoleculen zelf, maar in de verpakking waarin ze door het bloed worden vervoerd: als nanodeeltjes die bekendstaan als lipoproteïnen met een lage dichtheid (LDL’s) en lipoproteïnen met een hoge dichtheid (HDL’s).
De boodschap voor het publiek was duidelijk: verminder het slechte LDL-cholesterol door minder vet, rood vlees en zuivel te eten. Verhoog het goede HDL-cholesterol door meer te bewegen en meer groenten en fruit te eten. Omdat naar schatting een derde van alle hartaanvallen en een vijfde van alle beroertes te wijten zijn aan te veel van het eerste of te weinig van het tweede – of aan beide – was dat advies van levensbelang. Sinds de jaren 1990 zijn er ook effectieve geneesmiddelen beschikbaar. Statines, bijvoorbeeld, helpen de lever om LDL-cholesterol sneller uit het bloed te verwijderen.
Maar de laatste jaren is dat beeld grondig bijgesteld. Twee decennia onderzoek hebben het inzicht veranderd in wie het grootste risico loopt op hart- en vaatziekten. De standaardmeting van ‘slechte’ cholesterol blijkt geen rekening te houden met de gevaarlijkste vorm ervan. Die ‘extra slechte’ cholesterol is bovendien hardnekkig en reageert niet op de gebruikelijke behandelingen.
Wetenschappers proberen te begrijpen waarom ‘goede’ cholesterol in vele gevallen juist slecht nieuws is. Zeer hoge waarden van HDL-cholesterol worden namelijk in verband gebracht met een hogere sterfte en uiteenlopende gezondheidsproblemen, waaronder hartziekten en kanker.
Die ontdekkingen zijn het gevolg van een beter inzicht in de lipoproteïnen zelf, die uit veel meer soorten blijken te bestaan dan enkel LDL’s en HDL’s. Er is sprake van een heel ecosysteem van lipoproteïnen – en zoals in elk ecosysteem hebben de bewoners verschillende functies. Sommige zijn schadelijker dan andere.
Plaques in de slagaders
Cholesterol is een belangrijke stof. Het zit in celmembranen en is in groten getale aanwezig in de vetachtige mantel rond zenuwcellen – een kwart van alle cholesterol in het lichaam bevindt zich in de hersenen. Het is ook een precursor voor hormonen zoals oestrogeen en testosteron.
Problematisch wordt cholesterol pas wanneer het zich ophoopt in de wanden van slagaders. Daar leidt het tot de vorming van zogenaamde plaques, die kunnen scheuren, waardoor bloedklonters ontstaan die de bloedstroom blokkeren en zo hartinfarcten of beroertes veroorzaken.
Lipoproteïnen bestaan behalve uit cholesterol ook uit vetten, eiwitten en andere moleculen. Samen transporteren ze cholesterol van de lever – waar het wordt aangemaakt – naar cellen die het nodig hebben, en weer terug.
Bepaalde lipoproteïnen, zoals LDL’s, leveren hun lading af bij cellen die cholesterol nodig hebben en keren daarna terug naar de lever om te worden afgebroken. Andere, vooral HDL’s, nemen overtollig cholesterol op – bijvoorbeeld uit afgestorven cellen – en brengen het terug naar de lever. Samen zijn LDL’s en HDL’s goed voor 80 à 90 procent van alle cholesterol in het bloed.
Plaquevorming ontstaat wanneer dat systeem uit balans raakt. Te veel LDL-cholesterol betekent dat het sneller in de vaatwand wordt afgezet dan dat HDL het kan afvoeren. In combinatie met een hoge bloeddruk of chronische ontsteking is dat een recept voor problemen.
Restdeeltjes
Het idee dat te veel LDL-cholesterol slecht voor je is, wordt stevig ondersteund door bewijs. Middelen die het LDL-niveau verlagen – zoals statines – verminderen aantoonbaar het risico op hartaanvallen. En mensen met een genetische variant die de afbraak van LDL door de lever blokkeert hebben twintig keer meer kans om hartziekten te ontwikkelen, vaak al voor middelbare leeftijd. Ongeveer een op de 250 mensen heeft die variant.
Maar LDL is niet de enige boosdoener. Ongeveer een vijfde van de bevolking draagt een genetische variant die de productie van een eiwit genaamd apolipoproteïne(a) veroorzaakt. Dat eiwit bindt zich aan gewone LDL’s en vormt een nieuw type: lipoproteïne(a) (Lp(a)). Mensen met hoge Lp(a)-waarden hebben meer kans op vroegtijdige hartziekten dan mensen met lage of normale waarden.
Zo’n 20 tot 30 procent van de mensen heeft een hoog ApoB-niveau, maar een laag LDL-cholesterol en wordt ten onrechte gerustgesteld door klassieke tests.
Zorgwekkend is dat die risicopatiënten vaak uitstekende cijfers halen op standaard cholesteroltests – want die meten Lp(a) niet. Het Lp(a)-niveau laat zich ook niet verlagen door dieet of levensstijl, al zijn er medicijnen in ontwikkeling bij Amgen, Eli Lilly en Novartis.
Nog een ander, LDL-achtig deeltje dat in standaardtesten onopgemerkt blijft, zijn de zogenaamde resten of remnants. Dat zijn overblijfselen van grotere lipoproteïnen, zoals chylomicronen die vet uit voedsel transporteren. Nadat ze hun lading hebben afgeleverd, blijven ze achter met een hoog cholesterolgehalte – vaak veel hoger dan dat van gewone LDL’s.
In theorie zouden ze te groot zijn om de vaatwand binnen te dringen, maar hun samenstelling maakt ze zeer schadelijk: per deeltje hebben ze vier keer meer kans om hartziekten te veroorzaken dan LDL’s.
Onder meer door de ontdekkingen over die remnants denken wetenschappers dat een te hoge hoeveelheid LDL-deeltjes het probleem is, en niet zozeer een te hoge hoeveelheid van hun lading, het zogenaamde slechte cholesterol. Lipoproteïnen die de neiging hebben om vast te komen zitten en hun cholesterol in de slagaderwand te lekken, blijken dit doen dankzij een eiwit op hun oppervlak dat apolipoproteïne-B (ApoB) wordt genoemd. Elk deeltje bevat één exemplaar van ApoB. Door eenvoudigweg het aantal ApoB-eiwitten te tellen, kan men dus het aantal LDL-deeltjes inschatten.
De European Society of Cardiology beveelt die methode inmiddels aan als een betrouwbaardere maatstaf voor het risico op hart- en vaatziekten, maar ze is nog niet doorgedrongen tot de tests die de meeste Europese en Amerikaanse artsen gebruiken. Toch verandert ze de resultaten drastisch. Zo’n 20 tot 30 procent van de mensen heeft een hoog ApoB-niveau, maar een laag LDL-cholesterol en wordt ten onrechte gerustgesteld door klassieke tests.
‘Goede’ cholesterol
Ook het beeld van het ‘goede’ HDL-cholesterol is grondig veranderd. In 2012 toonde een onderzoeksteam onder leiding van Sekar Kathiresan (Harvard Medical School) aan dat mensen met genetische varianten die het HDL verhogen, niet minder hartaanvallen kregen. Tegenwoordig wordt aangenomen dat zowel lage als zeer hoge HDL-waarden een risico vormen. De middenmoot – waar de meeste mensen zich bevinden – lijkt het gezondst.
Lage HDL-waarden kunnen wijzen op metabole aandoeningen, zoals diabetes, die gepaard gaan met hoge niveaus van resten en de bijbehorende risico’s. Alcoholconsumptie verhoogt HDL, dus in sommige gevallen kan de link tussen zeer hoge HDL-waarden en gezondheidsproblemen te maken hebben met overmatig drinken – iets waar mensen in studies vaak over liegen.
Maar dat verklaart niet alles. HDL vervult vele functies in het lichaam. Het vangt bijvoorbeeld bepaalde bacteriële toxines op. Er is een theorie die stelt dat HDL-deeltjes die overladen zijn met cholesterol hun normale functies verliezen – en zo bijdragen aan uiteenlopende problemen.
Observatiestudies tonen dat zeer hoge HDL-waarden (zoals bij 3 tot 10 procent van de bevolking) samenhangen met aandoeningen als diabetes, niet-alcoholische leververvetting, chronische nierziekte, leeftijdsgebonden maculadegeneratie, Alzheimer en kanker. Sommige wetenschappers vermoeden nu zelfs dat defect HDL net zo schadelijk kan zijn als LDL.
Onderzoekers bestuderen nu of afwijkende eiwitten op het oppervlak van HDL’s de schadelijke varianten kunnen verklaren. Veel van die eiwitten zijn normaal juist gunstig: ze kunnen schadelijke enzymen blokkeren, het immuunsysteem ondersteunen en helpen bij het herstel van weefsels na letsel of infectie.
HDL’s lijken bovendien de bloedvaten te beschermen door ontstekingen te bestrijden, schade aan de vaatwand te voorkomen, de bloedstolling te verminderen en immuunreacties en de stofwisseling te reguleren – functies die weinig te maken hebben met de hoeveelheid cholesterol die ze vervoeren.
Alles samen zijn inmiddels zo’n 280 verschillende eiwitten in HDL’s geïdentificeerd. Maar het is lastig om te achterhalen welke eiwitten zich op de gevaarlijkere HDL-deeltjes bevinden, omdat elk deeltje slechts een paar van die eiwitten bevat. Tot nu toe heeft de groeiende kennis over cholesterol geleid tot zes Nobelprijzen. Het ontrafelen van het steeds complexere lipoproteïne-ecosysteem zal er waarschijnlijk nog meer opleveren.