Ooit waren bacteriële infecties de voornaamste doodsoorzaak bij de mens. Antibiotica bleek lange tijd het wondermiddel, maar als we er niet in slagen om resistentie aan te pakken, zullen bacteriën opnieuw stevig toeslaan.

Louis Pasteur zei dat geluk vooral bestaat uit een goede voorbereiding ('le hasard ne favorise que les esprits préparés'). Dat is misschien waarom Alexander Fleming bij zijn terugkeer van vakantie niet zomaar de schouders ophaalde toen hij merkte dat een schimmel zijn stafylokokkencultuur had aangetast. In plaats van alles weg te gooien, merkte hij op dat de stafylokokkolonies in de buurt van de schimmel waren gestorven.

Als er niets gebeurt leiden bacteriële infecties tegen 2050 tot 10 miljoen doden per jaar.

De observatie heeft uiteindelijk geleid tot de ontdekking van penicilline, wat het tijdperk van de antibiotica inluidde. Geloof me vrij als ik u zeg dat, in de geschiedenis van onze soort, het een voorrecht is om in dit tijdperk te leven.

Antibiotica zijn stoffen met de buitengewone eigenschap om bacteriën te doden, zonder de geïnfecteerde patiënt schade toe te brengen. Samen met vaccins, is het waarschijnlijk een van de belangrijkste wetenschappelijke vondsten in de geneeskunde.

Bacteriën opnieuw voornaamste doodsoorzaak bij de mens?

Voor het tijdperk van de antibiotica, waren bacteriële infecties de voornaamste doodsoorzaak op deze planeet. Dat is de reden dat ziektes zoals de pest, tuberculose, lepra of cholera onlosmakelijk verbonden zijn met onze geschiedenis. Toen antibiotica op het toneel verschenen, leek het erop alsof daar een einde aan zou komen.

Maar dat blijkt geen gemakkelijke taak om vol te houden. De eerste die dat opmerkte was Fleming zelf. In 1945, tijdens zijn speech na de ontvangst van de Nobelprijs, waarschuwde hij dat misbruik van zulke moleculen de selectie van resistente bacteriën in gang zou kunnen zetten. Tijdens de eerste decennia van het antibioticumtijdperk werden echter een groot aantal nieuwe antibioticamoleculen ontdekt, en de behandelingen werkten probleemloos. Dus ging men achteloos en en masse antibiotica toedienen.

Sindsdien is er veel veranderd: we hebben al decennialang geen nieuwe antibiotica meer ontwikkeld, en multiresistente bacteriën (die opgewassen zijn tegen verschillende klassen van antibiotica) zijn dagelijkse kost in ziekenhuizen. In 2014 berekende men dat er jaarlijks zo'n 700.000 mensen zijn overleden vanwege resistentie tegen antibiotica, en dat was een conservatieve schatting. Dat cijfer zou tegen 2050 aangroeien tot 10 miljoen doden per jaar.

Als we er niet in slagen om resistentie aan te pakken, zullen bacteriën opnieuw de voornaamste doodsoorzaak bij de mensheid worden. In dat geval wordt de voorspelling van Louis Pasteur, dat microben het laatste woord zullen hebben, werkelijkheid (Messieurs, c'est les microbes qui auront le dernier mot ).

Onderschat bacteriën niet

Hoe komt het dat we niet voldoende geanticipeerd hebben op de resistentie tegen verschillende klassen medicijnen, en de verminderde werkzaamheid van onze behandelingen? Wel, voornamelijk omdat we het vermogen van bacteriën om te evolueren onderschatten.

Het eenvoudige model van mutatie en selectie dat we hanteerden in het begin van vorige eeuw, is simpelweg niet meer van toepassing. Bacteriën hebben meerdere, veel krachtigere strategieën om ongunstige situaties te overwinnen.

Een daarvan is de zogeheten horizontale gen-overdracht, waarbij verschillende soorten van bacteriën DNA uitwisselen die voor een van de partijen nuttig kan zijn. Daardoor hebben bacteriën die bedreigd worden - zoals wanneer ze behandeld worden met antibiotica in het ziekenhuis - toegang tot oplossingen die ontstaan zijn in micro-organismen elders op de planeet.

Een andere strategie die we niet hebben voorspeld is het bestaan van een evolutionaire versneller in bacteriën, die we een integron noemen. Het integron is een genetisch platform waarmee bacteriën genen kunnen vastleggen die nieuwe functies bieden. Die werken dan als herinneringen die functies opslaan die nuttig zijn voor de bacteriën. Het grote voordeel aan het integron is dat genen die op een bepaald moment nuttig waren, maar dat niet meer echt zijn, zeer weinig tot uiting worden gebracht. Met andere woorden: het zorgt ervoor dat bacteriën een zeer laag en efficiënt energieverbruik hebben.

Multiresistentie

Dat is zeer belangrijk, want een van de redenen waarom we ervan uitgingen dat bacteriën nooit multiresistent zouden worden, is omdat we aannamen dat resistentie een hoge energiekost met zich meebrengt. Het integron lost dat op door de genen waarin het niet geïnteresseerd is nauwelijks tot uiting te brengen.

Die toestand is echter niet statisch: als een bacterie wordt aangevallen door een antibioticum, wordt het integron geactiveerd en herschikt het zijn genen om het resistentie-gen te vinden dat het antibioticum gaat doden.

Kortom, het integron is als een bacterieel geheugen dat het mogelijk maakt nieuwe functies te leren, het energieverbruik laag te houden wanneer deze functies niet worden gebruikt en ze te onthouden wanneer ze weer nodig zijn.

Die ontdekking bracht ons ertoe de theorie naar voren te schuiven dat het integron bijdraagt aan het razendsnelle adaptatievermogen van bacteriën in veranderende omgevingen.

Het integron in actie

In ons meest recente werk hebben we met onderzoekers van de universiteiten van Oxford en Madrid het integron kunnen zien, en zo die theorie kunnen bevestigen.

Voor die studie hebben we twee integrons ontwikkeld die bijna identiek zijn in een bacterie die luchtwegeninfecties veroorzaakt. Beide integrons hebben drie resistente genen in dezelfde volgorde. Het laatste gen verleent geen resistentie tegen het antibioticum gentamicine, omdat het gen vanop die plaats slecht tot uiting komt (maar als we het op de eerste positie van het integron zouden plaatsen, zou dit gen resistentie verlenen).

Het enige verschil tussen de integrons is dat in een van beide, het eiwit dat verantwoordelijk is voor het vastleggen en het herschikken van de genen is uitgeschakeld. Zo kunnen we vergelijken in welke mate het vermogen om resistentie te ontwikkelen geleverd wordt door een integron.

Aanpassingsvermogen van bacteriën

Om dit te doen, dwingen we in het laboratorium meerdere populaties van deze twee bacteriën om te groeien in toenemende concentraties van het antibioticum. We kunnen dus hun aanpassingsvermogen beoordelen door het aantal populaties te meten dat overleeft en het aantal populaties dat sterft wanneer de concentratie van het antibioticum toeneemt.

Bovendien hebben we de genomen (en dus de volgorde van de genen) bekeken bij lage concentraties antibiotica en bij zeer hoge concentraties.

Dat experiment toont duidelijk aan dat een werkend integron meer bacteriën laat overleven bij hoge concentraties antibioticum dan wanneer het eiwit is uitgeschakeld. Bij hogere concentraties hebben alle overlevende bacteriën hun resistentie-gen naar de eerste positie van het integron verplaatst, en hebben dus hun resistentie kunnen verhogen.

In de toekomst zal ons onderzoek bijdragen aan het ontwerpen van interventies die de resistentie verminderen en ons zo helpen deze stille pandemie te beteugelen.

Dit artikel is eerder verschenen bij IPS-partner The Conversation.

Ooit waren bacteriële infecties de voornaamste doodsoorzaak bij de mens. Antibiotica bleek lange tijd het wondermiddel, maar als we er niet in slagen om resistentie aan te pakken, zullen bacteriën opnieuw stevig toeslaan. Louis Pasteur zei dat geluk vooral bestaat uit een goede voorbereiding ('le hasard ne favorise que les esprits préparés'). Dat is misschien waarom Alexander Fleming bij zijn terugkeer van vakantie niet zomaar de schouders ophaalde toen hij merkte dat een schimmel zijn stafylokokkencultuur had aangetast. In plaats van alles weg te gooien, merkte hij op dat de stafylokokkolonies in de buurt van de schimmel waren gestorven.De observatie heeft uiteindelijk geleid tot de ontdekking van penicilline, wat het tijdperk van de antibiotica inluidde. Geloof me vrij als ik u zeg dat, in de geschiedenis van onze soort, het een voorrecht is om in dit tijdperk te leven.Antibiotica zijn stoffen met de buitengewone eigenschap om bacteriën te doden, zonder de geïnfecteerde patiënt schade toe te brengen. Samen met vaccins, is het waarschijnlijk een van de belangrijkste wetenschappelijke vondsten in de geneeskunde.Voor het tijdperk van de antibiotica, waren bacteriële infecties de voornaamste doodsoorzaak op deze planeet. Dat is de reden dat ziektes zoals de pest, tuberculose, lepra of cholera onlosmakelijk verbonden zijn met onze geschiedenis. Toen antibiotica op het toneel verschenen, leek het erop alsof daar een einde aan zou komen.Maar dat blijkt geen gemakkelijke taak om vol te houden. De eerste die dat opmerkte was Fleming zelf. In 1945, tijdens zijn speech na de ontvangst van de Nobelprijs, waarschuwde hij dat misbruik van zulke moleculen de selectie van resistente bacteriën in gang zou kunnen zetten. Tijdens de eerste decennia van het antibioticumtijdperk werden echter een groot aantal nieuwe antibioticamoleculen ontdekt, en de behandelingen werkten probleemloos. Dus ging men achteloos en en masse antibiotica toedienen.Sindsdien is er veel veranderd: we hebben al decennialang geen nieuwe antibiotica meer ontwikkeld, en multiresistente bacteriën (die opgewassen zijn tegen verschillende klassen van antibiotica) zijn dagelijkse kost in ziekenhuizen. In 2014 berekende men dat er jaarlijks zo'n 700.000 mensen zijn overleden vanwege resistentie tegen antibiotica, en dat was een conservatieve schatting. Dat cijfer zou tegen 2050 aangroeien tot 10 miljoen doden per jaar. Als we er niet in slagen om resistentie aan te pakken, zullen bacteriën opnieuw de voornaamste doodsoorzaak bij de mensheid worden. In dat geval wordt de voorspelling van Louis Pasteur, dat microben het laatste woord zullen hebben, werkelijkheid (Messieurs, c'est les microbes qui auront le dernier mot ).Hoe komt het dat we niet voldoende geanticipeerd hebben op de resistentie tegen verschillende klassen medicijnen, en de verminderde werkzaamheid van onze behandelingen? Wel, voornamelijk omdat we het vermogen van bacteriën om te evolueren onderschatten.Het eenvoudige model van mutatie en selectie dat we hanteerden in het begin van vorige eeuw, is simpelweg niet meer van toepassing. Bacteriën hebben meerdere, veel krachtigere strategieën om ongunstige situaties te overwinnen.Een daarvan is de zogeheten horizontale gen-overdracht, waarbij verschillende soorten van bacteriën DNA uitwisselen die voor een van de partijen nuttig kan zijn. Daardoor hebben bacteriën die bedreigd worden - zoals wanneer ze behandeld worden met antibiotica in het ziekenhuis - toegang tot oplossingen die ontstaan zijn in micro-organismen elders op de planeet.Een andere strategie die we niet hebben voorspeld is het bestaan van een evolutionaire versneller in bacteriën, die we een integron noemen. Het integron is een genetisch platform waarmee bacteriën genen kunnen vastleggen die nieuwe functies bieden. Die werken dan als herinneringen die functies opslaan die nuttig zijn voor de bacteriën. Het grote voordeel aan het integron is dat genen die op een bepaald moment nuttig waren, maar dat niet meer echt zijn, zeer weinig tot uiting worden gebracht. Met andere woorden: het zorgt ervoor dat bacteriën een zeer laag en efficiënt energieverbruik hebben.Dat is zeer belangrijk, want een van de redenen waarom we ervan uitgingen dat bacteriën nooit multiresistent zouden worden, is omdat we aannamen dat resistentie een hoge energiekost met zich meebrengt. Het integron lost dat op door de genen waarin het niet geïnteresseerd is nauwelijks tot uiting te brengen.Die toestand is echter niet statisch: als een bacterie wordt aangevallen door een antibioticum, wordt het integron geactiveerd en herschikt het zijn genen om het resistentie-gen te vinden dat het antibioticum gaat doden.Kortom, het integron is als een bacterieel geheugen dat het mogelijk maakt nieuwe functies te leren, het energieverbruik laag te houden wanneer deze functies niet worden gebruikt en ze te onthouden wanneer ze weer nodig zijn.Die ontdekking bracht ons ertoe de theorie naar voren te schuiven dat het integron bijdraagt aan het razendsnelle adaptatievermogen van bacteriën in veranderende omgevingen. In ons meest recente werk hebben we met onderzoekers van de universiteiten van Oxford en Madrid het integron kunnen zien, en zo die theorie kunnen bevestigen.Voor die studie hebben we twee integrons ontwikkeld die bijna identiek zijn in een bacterie die luchtwegeninfecties veroorzaakt. Beide integrons hebben drie resistente genen in dezelfde volgorde. Het laatste gen verleent geen resistentie tegen het antibioticum gentamicine, omdat het gen vanop die plaats slecht tot uiting komt (maar als we het op de eerste positie van het integron zouden plaatsen, zou dit gen resistentie verlenen).Het enige verschil tussen de integrons is dat in een van beide, het eiwit dat verantwoordelijk is voor het vastleggen en het herschikken van de genen is uitgeschakeld. Zo kunnen we vergelijken in welke mate het vermogen om resistentie te ontwikkelen geleverd wordt door een integron.Om dit te doen, dwingen we in het laboratorium meerdere populaties van deze twee bacteriën om te groeien in toenemende concentraties van het antibioticum. We kunnen dus hun aanpassingsvermogen beoordelen door het aantal populaties te meten dat overleeft en het aantal populaties dat sterft wanneer de concentratie van het antibioticum toeneemt.Bovendien hebben we de genomen (en dus de volgorde van de genen) bekeken bij lage concentraties antibiotica en bij zeer hoge concentraties.Dat experiment toont duidelijk aan dat een werkend integron meer bacteriën laat overleven bij hoge concentraties antibioticum dan wanneer het eiwit is uitgeschakeld. Bij hogere concentraties hebben alle overlevende bacteriën hun resistentie-gen naar de eerste positie van het integron verplaatst, en hebben dus hun resistentie kunnen verhogen.In de toekomst zal ons onderzoek bijdragen aan het ontwerpen van interventies die de resistentie verminderen en ons zo helpen deze stille pandemie te beteugelen.