Iedereen heeft de mond vol over de resistentie die micro-orga- nismen tegen bestrijdingsmiddelen ontwikkelen. Maar wat is de biologie achter resistentie ? En kan ze nog worden omzeild ?
Het begint stilaan tot de wereld door te dringen : virussen en bacteriën zijn terug, hoewel ze eigenlijk nooit zijn weggeweest. Zelfs bij de traagsten onder ons, zoals de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) van de Verenigde Naties, vallen de schellen van de ogen. In haar jongste gezondheidsrapport waarschuwt de WGO voor de opmars van de infectieziekten en het ?onderschatte? gevaar dat van deze ziekten uitgaat. Ziekten die bijna waren uitgeroeid, zoals cholera en tuberculose (TBC), steken opnieuw de kop op. De natuur zadelt ons aan hoog tempo op met nieuwe boosdoeners, zoals aids en ebola. Ongeveer vijftien procent van alle kankers zou worden uitgelokt door virussen als deze die hepatitis veroorzaken. Sommige depressies hebben een virale oorsprong. Zelfs in ons land is zestig procent van alle acute ziektegevallen en zeven procent van alle sterfgevallen te wijten aan besmettelijke ziekten.
Oorzaken voor deze plotse opmars worden in eerste instantie bij de mens en zijn omgeving gezocht. De medische wereld gaf lang de indruk de ziektekiemen onder controle te hebben, wat aanleiding gaf tot een vals gevoel van veiligheid en een verslapte aandacht. Oorlogen en het moderne verkeer zorgden voor grote stromen van respectievelijk vluchtelingen en toeristen die kiemen konden overdragen. Virussen en bacteriën werden de grootste profiteurs van de frequent flyer-campagnes van luchtvaartmaatschappijen. Steeds meer mensen komen in grote steden terecht : 200 miljoen in 1995 en naar schatting 450 miljoen binnen twintig jaar. Daar heerst armoede die ziekteverwekkers een gezonde voedingsbodem biedt. Anderzijds dwingen het kappen van tropische wouden en andere natuuronvriendelijke maatregelen virussen en hun tussengastheren (zoals ratten en vleermuizen) naar een leven dichter bij de mens, zodat de kans op een overstap vergroot.
Lang niet iedereen lijkt te beseffen dat het succes van virussen, bacteriën en ander microscopisch klein ongedierte in belangrijke mate aan hun eigen flexibiliteit te wijten is. De WGO schat dat een derde van de wereldbevolking drager is van de Mycobacterium tuberculosis die TBC veroorzaakt. De komende tien jaar zullen 300 miljoen mensen besmet raken, van wie er 90 miljoen ziek zullen worden en 30 miljoen sterven. TBC maakt meer doden dan alle andere tropische ziekten, malaria inbegrepen, samen. Het succes van de bacterie is in grote mate toe te schrijven aan de eigenschap dat ze haar erfelijk materiaal heel snel kan wijzigen, en dat ze ganse generaties kan opofferen om de kracht van een wijziging te testen. Genetische flexibiliteit is de sleutel voor het succes van infectieziekten.
ZIEKTEKIEMEN WERKEN SAMEN
De vernieuwde aandacht voor infectieziekten heeft als neveneffect een heropflakkering van het onderzoek naar micro-organismen. Dat levert interessante inzichten op. Zo is recent onder meer gebleken dat microben uitmunten in onderlinge communicatie. Net als insecten zouden ze scheikundige boodschappen uitwisselen. Hun sociale interacties hebben zowel ?vriendelijke? als ?vijandige? aspecten : samenwerking of competitie. Groepen bacteriën zouden zich in een (groot ?) aantal gevallen meer als een multicellulair organisme dan als een zwerm individuen gedragen. Dat heeft natuurlijk gevolgen voor de mens. Groepen zullen veel gemakkelijker informatie over potentiële gastheren uitwisselen dan een verzameling losse individuen.
Wetenschappers verwerven ook inzicht in de manier waarop bacteriën een dodelijke kracht kunnen krijgen. Moleculair detectivewerk wees uit dat de Vibrio cholerae, de bacterie die cholera veroorzaakt, in feite een volstrekt schadeloos wezentje is, maar dat ze een potentieel dodelijk toxine ging produceren, nadat ze zelf ?besmet? was geraakt met een klein draadvirus (het CTX) dat de genen voor het ziekmakende eiwit aandroeg. Het virus vond zijn weg naar de bacterie langs de kleine haartjes ( pili) op het bacterie-oppervlak. Die haartjes komen ook voor op heel algemene bacteriën, zoals de Escherichia coli die in massale aantallen in ons darmstelsel leeft.
Sommige mensen beweren dat virussen niet leven, omdat ze zich niet zelf voortplanten. Ze smokkelen hun erfelijke kenmerken in een gastheercel die zonder het te beseffen nieuwe kopies van het virus maakt en ineenknutselt. Breeddenkende mensen die hun definities ruim genoeg houden, stellen dat virussen misschien wel de meest gesofistikeerde vormen van leven zijn, omdat ze zoveel essentiële taken delegeren naar andere organismen. Genetische complexiteit mag niet zo maar gelijkgeschakeld worden aan succes in het leven. Eenvoud baart kracht. Slimmer nog dan virussen zijn zogenaamde viroïden, die in feite niet meer zijn dan moleculen van genetisch materiaal. De absolute biologische efficiëntie. Ze maken zelfs geen eiwitten meer aan, maar verbergen zich in echte virussen die voor hun verspreiding zorgen. Ze zijn enorm moeilijk op te sporen, laat staan te bestrijden.
Bacteriën en andere eencellige parasieten, zoals de Plasmodium-soorten die malaria veroorzaken, planten zich wel op eigen kracht voort. Ze hebben echter met de virussen een grote genetische kneedbaarheid gemeen. Er duiken gegevens op, waaruit blijkt dat de diversiteit van de microwereld die van onze macrowereld ruimschoots overtreft. Vele virussen worden pas nu bekend, omdat ze nieuwe kansen krijgen door het uitroeien van heel algemene kiemen, zoals deze die de pokken veroorzaakte, of omdat ze lange tijd in onschadelijke vorm in tussengastheren leefden. Nieuwe biotechnologische onderzoekstechnieken tonen aan dat er in alle onderzochte biotopen op aarde massa’s soorten bacteriën bestaan. Dat zijn allemaal potentiële ziekteverwekkers, die mogelijk afzonderlijke bestrijdingsmiddelen zullen vereisen.
Vorig jaar verscheen er in het wetenschappelijke vakblad Nature Medicine een studie, waarin op theoretische gronden werd aangetoond dat malaria eigenlijk een verzameling is van een reeks aandoeningen met een vergelijkbaar ziektebeeld, die door verschillende stammen van een micro-organisme worden veroorzaakt. De idee was dat de parasiet er onder druk van het afweersysteem van zijn gastheren toe gekomen was om zijn aanvalsmechanisme zo te ?organiseren? dat hij de kans op de opbouw van een succesvolle verdediging verminderde. Diverse stammen zouden diverse sets van genen mobiliseren in hun streven naar infectie. Er zijn ondertussen al ondersteunende waarnemingen voor deze theorie gedaan. Wat meteen betekent dat de strijd tegen malaria, die nu veelbelovend wordt genoemd omdat er eindelijk efficiënte vaccins in de maak zouden zijn, veel minder vlot zal verlopen dan wordt verwacht.
DEELTJES VAN DODE BACTERIEN
Verrassend is dat wetenschappers niet goed schijnen te weten hoe vaccins precies functioneren. Het blad New Scientist had het onlangs over de ?vuile trucs? die nodig zijn om een vaccin efficiënt te maken. In principe bereidt een vaccin het afweerstelsel van een lichaam voor op de confrontatie met een ziektekiem, door het een afgezwakte versie van de kiem te presenteren, waartegen het lichaam alvast waakposten kan aanmaken. Maar de grote meerderheid van de vaccins blijkt alleen te werken als ze een soort ?helper? meekrijgen : een detergent, druppeltjes olie, deeltjes van dode bacteriën of een cocktail hiervan. Aanvankelijk werd gedacht dat ze zouden meehelpen om de ontsteking te veroorzaken die het lichaam moest voorbereiden op een eventuele echte aanval, maar nu wordt ervan uitgegaan dat ze nodig zijn om een onderdeel van het afweersysteem aan te zwengelen.
Het menselijk afweersysteem bestaat in essentie uit twee grote delen. Er is een primitief gedeelte, dat vanaf de geboorte vastligt, en dat heel snel reageert op elementaire besmettingen. Dat bestaat vooral uit grote cellen, zoals de macrofagen en andere witte bloedcellen, die virussen en bacteriën herkennen aan grote moleculen op hun wand (de lipopolysacchariden) en ze bij herkenning in het bloed zonder pardon opzwelgen en onschadelijk maken. Dit ruwe systeem kan echter niet worden ingezet tegen kiemen die zich handig vermommen of die via slinkse wegen in cellen zijn gedrongen. Daarvoor dient de gesofistikeerde tak van het afweersysteem, die zichzelf aanpast aan de omstandigheden. Hij steunt op zogenaamde T- en B-cellen die heel specifiek aanvallers herkennen en elimineren.
Om te voorkomen dat het afweerstelsel de verkeerde cellen zoals de eigen lichaamscellen aanvalt, is er een ingewikkeld controlesysteem met een dubbele sleutel ingevoerd. Vaccins mobiliseren specifieke cellen, en hun helpers zouden nodig zijn om het controlesysteem tijdelijk te omzeilen. Vaccins zijn echter allesbehalve zaligmakend. De strijd tegen, bijvoorbeeld, het virus dat aids veroorzaakt, heeft de zwakte van het vaccinprincipe blootgelegd. Het aidsvirus kan zichzelf genetisch zo snel wijzigen, dat het afweersysteem niet kan volgen. Zijn wachtposten worden geprogrammeerd om stukjes van het virus te herkennen, die na verloop van tijd zo sterk veranderd zijn door een (passieve of actieve) herschikking van het genetisch materiaal dat het voor het afweersysteem om nieuwe deeltjes gaat. Efficiënte virussen nemen de mens voortdurend in snelheid.
Vaccins proberen ziekten te bestrijden door het natuurlijke afweersysteem alerter te maken. De medische wetenschap heeft zich in haar strijd tegen bacteriën echter sterk op antibiotica toegespitst : scheikundige moleculen die als geneesmiddelen fungeren. Klassieke antibiotica tasten eiwitten op de wand van de bacterie aan, zodat die onleefbaar wordt en afsterft, of hinderen het voortplantingsapparaat, zodat een bacterie zich niet meer kan delen en samenstellen. Maar bacteriën hebben middelen gevonden om die aanvallen af te slaan. Ze werden resistent. Sommige kregen een kleine verandering (een mutatie) in hun genetisch materiaal, zodat de manteleiwitten een lichte structuurwijziging ondergingen en niet meer door het antibioticum konden worden aangevallen. Andere produceerden een enzym dat de structuur van een antibioticum zo wijzigt dat het niet langer functioneel is. Nog andere ontwikkelden een speciale pomp om een antibioticum uit de cel te werken voor het zijn afbrekende werking kon beginnen.
EEN LOSBANDIGE LEVENSSTIJL
Al deze verwezenlijkingen worden in het genetisch materiaal van de bacterie vastgelegd en aan duizelingwekkend tempo doorgegeven. Het wetenschappelijke topvakblad Nature wees er onlangs op dat de bacteriën voor de verspreiding van resistentie tegen antibiotica hun meest efficiënte distributiesysteem hebben ingeschakeld : de plasmiden, ringvormige moleculen met genetische informatie die los in de cel liggen en probleemloos kunnen worden uitgewisseld zonder de werking van de cel te hypothekeren. Als dit als een vorm van geslachtelijke uitwisseling zou worden geïnterpreteerd, dringt de vaststelling zich op dat microben er een onwaarschijnlijk losbandige levensstijl op nahouden, tot meerdere eer en glorie van zichzelf en de rest van de bende. Er zijn zelfs sterke aanwijzingen dat de weerstand tegen de afweermiddelen van de mens over de soort- en zelfs geslachtsgrenzen heen wordt doorgegeven. Een bacterie die een nieuwe vorm van resistentie heeft ontwikkeld, kan die via de plasmiden snel op heel grote schaal verspreiden. De verwerving van resistentie zou de bacterie een verhoudingsgewijs kleine genetische inspanning kosten.
De farmaceutische sector zit met de handen in het haar. Resistentie is een probleem dat nooit volledig uit de wereld geholpen zal kunnen worden. De oorlog tegen de micro-organismen valt niet te winnen. Toch worden met de moed der wanhoop nieuwe verdedigingslinies opgetrokken. De meeste bacteriën hebben relatief weinig genetisch materiaal : zo’n tweeduizend genen de mens heeft er ongeveer honderdduizend waarvan er naar schatting tweehonderd heel belangrijk zijn. Die coderen onder meer voor specifieke eiwitten op de celwand en voor de ziekmakende eiwitten. Ontrafeling van de inhoud van de sleutelgenen moet nieuwe schietschijven voor antibiotica bloot kunnen leggen. Het is onder meer de bedoeling om met een goede planning en afwisseling in de toediening van middelen, de snelheid af te remmen waarmee resistentie verworven wordt.
De eenvoud van het genetisch materiaal van de bacterie beperkt natuurlijk de mogelijkheden. De wetenschapper zal niet eindeloos nieuwe doelwitten kunnen viseren. Daarom wordt veel heil gezien in een heropleving van de klassieke middelen. Een voorbeeld is het antibioticum amoxyciline, dat op grote schaal tegen onder meer longontsteking werd ingezet, maar waartegen bacteriën resistent geworden zijn door de productie van het enzym beta-lactamase, dat een cruciale ringvormige component van het antibioticum breekt. Die component interfereerde met de opbouw van de wand van de bacterie, zodat de cel zwak en onleefbaar werd. Het enzym voorkwam dat. Wetenschappers van de farmaciereus SmithKline Beecham ontwikkelden echter een dubbel antibioticum, waarin amoxyciline werd gemengd met clavulanine-zuur dat het bacteriële enzym lam legt. Ook daar vond de bacterie iets op. Ze produceert nu een enzym dat immuun is tegen dit zuur. De wetenschappers zijn al op zoek naar een nieuwe aanpassing. Een biologische wapenwedloop zonder einde.
Nogal wat onderzoekers zijn ervan overtuigd dat de strijd op die manier bij voorbaat verloren is en gooien het over een totaal andere boeg. Het Canadese bedrijfje Micrologix Biotech isoleerde kleine eiwitten ( peptiden) uit vlinders en kikkers, die de eigenschap hebben dat ze elektrisch anders geladen zijn dan de bacteriewand en er kleine gaatjes in boren, zodat de bacterie letterlijk leeg loopt. Omdat het om een fysieke eliminatie gaat, en niet om een interferentie met vermenigvuldiging of aanmaak, wordt gehoopt dat dit procédé minder snel weerstand zou oproepen. Maar deze theorie heeft nog alles te bewijzen, en kleine eiwitten zullen sowieso moeten worden ingespoten, omdat ze niet ongehavend door de spijsvertering komen, wat de toedieningsmogelijkheden beperkt.
Het Amerikaanse bedrijfje Exponential Biotherapies schakelt de biologische oorlogvoering in tegen de micro-organismen. Het is een misverstand dat virussen of bacteriën per definitie schadelijk zijn voor de mens. Vele vervullen zelfs nuttige functies. Het bedrijf zoekt naar virussen die bacteriën uitschakelen. Het bestaan van deze bacteriofagen is al lang bekend, maar het aanvankelijke succes van klassieke antibiotica heeft ervoor gezorgd dat hun nut in de strijd tegen bacteriën nooit ernstig werd onderzocht. Het voordeel van deze strijd, gesteld dat hij met succes zou kunnen worden gevoerd, is dat de virussen zichzelf exponentieel in de bacterie vermenigvuldigen, zodat het wapen na verloop van tijd zijn eigen leven gaat leiden.
Niets wijst erop dat bacteriën zich ook niet tegen deze aanvallers zullen kunnen weren. Maar hoogstwaarschijnlijk bestond deze vorm van biologische oorlogvoering al heel lang voor er van de mens op aarde sprake was. Fagen kunnen bijgevolg veel handiger zijn dan mensen om de strijd tegen bacteriën te voeren. De wetenschap kan veel van de fagen leren. Het komt erop aan te trachten deze veelbelovende bondgenoten zo te manipuleren dat ze de mens van een aantal kwalijke collega-aardbewoners zullen verlossen. Anders zal de volgende eeuw er opnieuw een van veel leed worden. Maar we moeten bescheiden blijven : zelfs de fagen zullen nooit zo sterk aan banden kunnen worden gelegd dat ze niet zelf zullen los slaan en zich tegen hun argeloze bondgenoot keren. De natuur is er niet voor de mens.
Dirk Draulans
Het ebola-virus stapte van een tussengastheer naar de mens over, omdat het tropisch regenwoud gekapt wordt.
De macrofagen van het natuurlijk afweersysteem zwelgen bacteriën en virussen in de bloedbaan op.
