Wetenschappers proberen naarstig de celtypes in ons lichaam in kaart te brengen. Dat moet de kans op efficiënte behandelingen tegen ziektes verhogen. Maar het is een moeizaam proces, want de complexiteit in ons lichaam is groot.
Een mensenlichaam bestaat uit liefst 37 biljoen cellen. Dat is, voor de duidelijkheid, een 37 met twaalf nullen erachter. Dat alles vertrekt bij één cel: de bevruchte eicel. In een eindeloos delingsproces wordt daar een heel lichaam uit gebouwd, met verschillende weefsels vol cellen met verschillende functies. Het geheel wordt gedirigeerd vanuit het genoom met zijn 20.000 genen, die bepalen welke functie een bepaalde cel in een bepaalde positie zal krijgen. Een uitgebreide chemische machinerie zorgt ervoor dat een cel doet wat ze moet doen.
Je zou je bijna gaan afvragen of zulke complexiteit überhaupt kan ontstaan door het passieve proces van darwiniaanse natuurlijke selectie, van geleidelijke evolutie – de nadruk in de vorige zin ligt op ‘bijna’. Zelfs het grootste menselijke vernuft is momenteel nog bijlange niet in staat om iets van vergelijkbare complexiteit met vergelijkbare flexibiliteit en efficiëntie in elkaar te knutselen. De natuur is één groot wonder. Maar ze heeft dan ook miljarden jaren de tijd genomen om te werken aan die complexiteit.
Een nieuw ontdekt type cel in de long zou het ontstaan van astma bevorderen.
Wetenschappers zijn begonnen met het maken van een atlas van de verschillende celtypes in ons lichaam. Ze presenteren dat nu al als een huzarenstukje dat veel inzet van veel mensen zal vergen. Je zou denken dat die kennis al beschikbaar is, want we weten dat er spiercellen zijn, zenuwcellen, afweercellen, bloedcellen enzovoort. Die zien er allemaal anders uit, afhankelijk van de taak die ze moeten vervullen. De courante classificatie registreert zo’n driehonderd celtypes in ons lichaam.
Maar dat is slechts het topje van de ijsberg, weten wetenschappers nu. Er zijn veel meer subspecialisaties in cellen dan we tot dusver dachten. Om een goed inzicht te krijgen in het functioneren van een lichaam is het belangrijk dat we weten welke cellen er allemaal zijn. Wetenschappers kijken daarbij niet in de eerste plaats naar de uiterlijkheden van een cel, want daarmee zullen ze er niet komen. Ze kijken vooral naar de manier waarop de genen in een cel zich gedragen, want die dicteren wat ze doet. Dat proces heet in het wetenschappelijk jargon het ontrafelen van het ’transcriptoom’: het geheel van genen die in een bepaalde cel actief zijn.
Lange, dunne uitlopers
Het celonderzoek komt van ver. Halverwege de zeventiende eeuw werd het concept van de cel voor het eerst beschreven, na de analyse van een stukje kurk onder een van de eerste microscopen. Maar het zou nog twee eeuwen duren voor wetenschappers er het grote belang van zouden inzien. Geleidelijk ontdekten ze dat er in een cel structuurtjes liggen, zoals de celkern met het genetisch materiaal en de mitochondriën die als de cellulaire motor kunnen worden beschouwd. Het geheel wordt ondersteund door een bijna onzichtbaar staketsel van speciaal geplooide membraaneiwitten dat het ‘endoplasmatisch reticulum’ heet. Alles zit verpakt in een stevig zakje: de celmembraan die een selectief contact met de omgeving verzorgt.
Cellen komen voor in een enorme diversiteit. Een zaadcel is amper 50 micrometer lang, dat is twintig keer kleiner dan een eicel, die een millimeter groot kan worden en zo net (niet) met het blote oog zichtbaar is. De eicel is een van de grootste cellen in ons lichaam. Dat wil niet zeggen de langste, want sommige zenuwcellen die van de ruggengraat naar de tenen reiken kunnen dunne uitlopers van een meter lang hebben, waar ze connecties met andere cellen mee maken. Er zit dus heel veel variatie in cellen, die teruggevoerd kan worden tot verschillen in de genen die in een cel tot expressie worden gebracht: het fameuze transcriptoom.
Sinds kort zijn er wetenschappelijke technieken beschikbaar om het transcriptoom op het niveau van individuele cellen te bepalen. Het gaat ook steeds sneller: momenteel kan de genetische activiteit in een kwart miljoen cellen tegelijk worden afgelezen met computergestuurde machines. Het is vooralsnog onduidelijk op hoeveel celtypes de wetenschappers finaal zullen afklokken, maar het zullen er ongetwijfeld vele duizenden zijn.
De nieuwe technieken leverden al de eerste resultaten op. Zo konden wetenschappers er de connectie tussen moeder- en beginnende embryocellen in een moederkoek mee bepalen. Ze konden ook nagaan hoe beide celtypes met elkaar communiceren, wat nuttig zou kunnen zijn in de strijd tegen miskramen. Er is ook al een compleet nieuw celtype ontdekt in de wand van de longen, dat aan de basis zou kunnen liggen van de potentieel dodelijke ziekte mucoviscidose, die veroorzaakt wordt door het ontstaan van dikke slijmlagen op de longwand. Misschien kan het een doorbraak in de strijd tegen de ziekte opleveren.
Vorige week publiceerden wetenschappers in Nature Medicine een voorlopige atlas van longcellen, die meteen nieuwe inzichten opleverde in het voorkomen van astma. Het werk wordt beschouwd als een voorbeeld van wat het atlasproject kan onthullen. De studie legde verschillen bloot in de celtypes (en de communicatie tussen celtypes) van mensen met en zonder astma. De onderzoekers analyseerden de genetische activiteit van 36.000 individuele cellen uit drie stukken van de longen van zeventien personen, waaronder zes astmapatiënten. Zo ontdekten ze onder meer een nieuwe status van een bepaald longceltype, die bij mensen met astma een verhoogde slijmproductie veroorzaakt. Ze stelden ook vast dat een groot deel van de communicatie tussen cellen in astmapatiënten vertrekt bij ontstekingsveroorzakende cellen uit het afweersysteem. Die overrulen de normale intercellulaire communicatie.
Dynamiek in huidkankercellen
Belgische wetenschappers werken vlijtig mee aan het in kaart brengen van de cellulaire diversiteit. De ploeg rond hersenbioloog Stein Aerts van de Leuvense tak aan het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) publiceerde onlangs in Nature Methods een nieuwe bio-informaticamethode om verschillen in de regulatie van genetische activiteit in cellen te meten. Ze maakte daarvoor een computerprogramma dat werkt op een manier die vergelijkbaar is met het automatisch doorzoeken van teksten (’tekstmijnen’). Dat is niet helemaal verwonderlijk, aangezien de genetische diversiteit terug te voeren is tot de volgorde van vier verschillende basen in de lange keten die het DNA is. De vier basen worden elk symbolisch met een letter voorgesteld (A, C, G en T).
Een eerste toepassing van de nieuwe methode op de hersenen van zoogdieren leverde al meteen nieuwe celsubtypes en regulatoren van de activiteit van hersencellen op. De techniek werd ook al toegepast in het onderzoek van huidkankercellen van patiënten. Ze onthulde een dynamiek in welke genen in de cellen wanneer bereikbaar zijn om in eiwitten te worden overgeschreven. Soms worden genen afgeschermd, zodat hun informatie niet gebruikt kan worden. Soms worden ze beschikbaar gemaakt, door specifieke plooien van de DNA-keten of door het verwijderen van chemische obstakels, waardoor ze wel gebruikt kunnen worden. Het zijn ingewikkelde processen.
Een team rond ontstekingsexpert Kiavash Movahedi van de Brusselse tak aan het VIB rapporteerde in Nature Neuroscience grote vooruitgang in de zoektocht naar verborgen afweercellen in de hersenen, die een rol zouden kunnen spelen in het uitlokken van hersenaandoeningen. De atlas die het publiceerde, bevatte een rijke diversiteit aan afweercellen (macrofagen), maar ook verborgen microglia – dat zijn immuuncellen die in nauw contact met hersencellen staan en belangrijk zijn voor een goed functioneren van die cellen. Ze zouden onder meer een rol kunnen spelen in het ontstaan van de ziekte van Alzheimer, die een sterke ontstekingscomponent lijkt te hebben.
Een belangrijk resultaat van het VIB-onderzoek was ook dat de verschijningsvorm van de afweercellen varieert in functie van de plek in de hersenen waar ze zich bevinden. Dat suggereert dat ze verschillende functies kunnen hebben. Het vakblad Science publiceerde onlangs een studie die goed illustreert hoe complex het kan worden als plaats, timing én gedrag van hun drager mee in rekening worden gebracht voor het bepalen van de functie van een cel. Wetenschappers keken naar de activiteit van zenuwcellen in een specifiek stukje van de hypothalamus van muizen. Dat is een zone die enorm belangrijk is voor het hormonaal sturen van automatische gedragingen, zoals eten, paren en jongen voeden. In die specifieke zone alleen al konden ze zeventig zenuwceltypes onderscheiden. Die kwamen niet allemaal in dezelfde verhouding voor bij mannelijke en vrouwelijke muizen – een duidelijke indicatie van een aangeboren seksueel verschil. Sommige cellen waren hyperactief als er gevochten moest worden, andere als er jongen moesten worden gevoed. Nog andere waren eerder actief als er nog geen seks was geweest (cellen onder invloed van ‘maagdelijke’ genen), andere kwamen pas in actie na een paring. Om die complexiteit in kaart te kunnen brengen, zijn er nog meer geavanceerde technieken nodig dan het bepalen van het transcriptoom.
Nieuw weefsel genereren
Het hoeft dan ook niet te verbazen dat dé wetenschappelijke doorbraak van 2018, volgens Science, de ontwikkeling van technieken was waarmee individuele cellen in een groeiend embryo kunnen worden gevolgd. De cellen kunnen gelabeld worden, bijvoorbeeld met een soort genetische barcode die bewaard blijft als ze zich delen, waardoor hun nazaten kunnen worden geïdentificeerd. Het is ook mogelijk om individuele genen met fluorescerende stoffen van verschillende kleuren te bewerken, die oplichten als de genen actief zijn. Combinaties van die technieken worden ingezet om de loopbaan van individuele cellen te volgen en tegelijk te zien welke genen in hun binnenste wanneer actief worden.
De technieken konden al worden gebruikt om in kaart te brengen hoe eenvoudige dieren, zoals een platworm en een kleine vis, hun organen vormen, maar ook hoe bepaalde cellen bij de mens na verloop van tijd fout gaan functioneren en ziektes gaan uitlokken. Zo konden wetenschappers nagaan hoe een bevrucht eitje van een zebravis uitgroeit en differentieert tot 25 verschillende celtypes, hoe platwormen snel nieuw weefsel kunnen genereren als er een stuk vanaf wordt gesneden en hoe niercellen kankerverwekkend worden. Krachtige computers maken het mogelijk dat er logica komt in de massa gegevens die op die manier verzameld wordt. Het ontrafelen van een complex systeem vergt complexe meet- en analysetechnieken.
Ook andere ziektes komen in beeld nu wetenschappers zich bewust geworden zijn van de intense communicatie in een cel.
Jammer genoeg voor de wetenschappers wordt het cellenverhaal steeds ingewikkelder. Nature bracht onlangs een overzicht van de stand van zaken van het onderzoek rond de communicatie tussen structuurtjes in een cel. Zo blijken de membranen van het endoplasmatisch reticulum contact te maken met de mitochondriën (de motortjes). Dat is geen toevallig passief gebeuren, maar een actieve manier om bijvoorbeeld vetstoffen in een cel te produceren. Dat inzicht is nog maar recent gedaagd. Alle organellen in een cel blijken op één of andere manier met de andere te communiceren tot meerdere eer en glorie van de cel zelf. Met ultrascherpe microscopen kunnen sommige contacten zelfs in beeld worden gebracht.
Tot voor kort dacht men dat de communicatie in een cel uitsluitend verliep via blaasjes die chemische stoffen rondzeulen, maar nu wordt er veel aandacht besteed aan specifieke eiwitten die de intracellulaire communicatie zouden verzorgen (’tethers’ in het wetenschappelijk jargon). Die zouden een soort transportroutes tussen celorganellen organiseren en tevens garanderen dat als één van die routes onderbroken wordt er onmiddellijk een andere wordt ingeschakeld. De routes fungeren tevens als afvoerpijp om te vermijden dat een cel geblokkeerd raakt door de overmatige aanwezigheid van vetachtige en andere afvalstoffen. De meeste van die eiwitten zijn trouwens nog nooit bestudeerd. Verwacht wordt dat ze verrassingen gaan opleveren.
Zo duiken de eerste inzichten op die illustreren dat de contacten tussen endoplasmatisch reticulum en mitochondriën in de fout kunnen gaan en problemen uitlokken. Een wetenschapper vergeleek het proces met samen de flamenco dansen – als een van beide partners te traag is, gaat het niet meer. De fout lopende contacten kunnen problemen veroorzaken in de levercellen van muizen, die uitmonden in diabetes en obesitas. Ook andere ziektes komen in beeld nu wetenschappers zich bewust geworden zijn van de intense communicatie in een cel. Niet alleen de celtypes moeten dus dringend goed in kaart worden gebracht, ook de complexe communicatielijnen in een cel. Het ziet er niet naar uit dat celbiologen snel op hun lauweren zullen kunnen rusten.
Neanderthaler-gen stimuleert vroege kaalheid
Het topvakblad Science bracht onlangs een uitgebreid verslag over de UK Biobank: de grootste genetische gegevensbank ter wereld waaruit linken tussen genetica, gedrag en ziektes gepuurd kunnen worden. Ze steunt op gedetailleerde informatie verkregen van een half miljoen Britten. In een verrassende maar door iedereen toegejuichte stap hebben de beheerders van de bank het mogelijk gemaakt dat wetenschappers uit de hele wereld de gegevens kunnen analyseren. Zo gaat het veel sneller om er bruikbare informatie uit te puren.
De eerste resultaten zijn al binnen. Zo heeft 8 procent van de Britten in de bank een driemaal hoger risico op hartproblemen dan gemiddeld. Er zijn ook al vier genetische merkers uit de analyses gekomen die verband houden met de kwestie of hun dragers seks hebben met mensen van hetzelfde geslacht. De grote moeilijkheid in het interpreteren van de resultaten is dat het om gemiddelden gaat. Ze zeggen dus weinig over het wedervaren van individuele personen.
Voorts zijn er genen geïdentificeerd die we overgeërfd hebben van de neanderthalers – de laatste andere mensensoort dan wijzelf, die zo’n 30.000 jaar geleden uitstierf, maar waar onze voorouders vrolijk mee gekruist hebben. Die genen zouden een invloed hebben op de kans dat iemand gaat roken, een avondmens is of het risico loopt op zonnebrand of een depressie. Ook vroege kaalheid zou aan een neanderthaler-gen te wijten zijn. De gunstige effecten zouden vooral in het afweersysteem gelegen hebben, maar de onderzoekers wijzen erop dat die effecten mogelijk vooral nuttig waren voor mensen die buiten leefden en niet noodzakelijk meer opgaan voor personen die niet veel buiten komen.
Greatest hits
In Nature verscheen een tijdje geleden een studie onder de titel: ‘De grootste hits in het menselijk genoom’. Wetenschappers gingen na welke menselijke genen tot dusver het meest bestudeerd werden. Verrassend was de conclusie dat een kwart van de wetenschappelijke publicaties waarin menselijke genen onderzocht werden dezelfde 100 genen bekeek. Veel van de ongeveer 20.000 menselijke genen zijn dus nog nooit onderzocht.
Dit was de top drie. Eén: het gen TP53 (tumor-onderdrukkend proteïne 53), dat de informatie bevat over een eiwit dat kankergezwellen kan onderdrukken. Twee: het gen TNF (tumor necrose factor) met informatie over een belangrijk eiwit uit het afweersysteem dat ontstekingen uitlokt. En op drie: het gen EGFR (epidermis-groeifactorreceptor) met informatie over een ankerplaats op cellen die eveneens een rol speelt in de strijd tegen kanker.
Ook in die context dragen Belgische wetenschappers hun steentje bij. De ploeg rond bio-informaticus Tom Lenaerts (VUB) publiceerde in onder meer Proceedings of the National Academy of Sciences nieuwe methodes die toelaten om door middel van artificiële intelligentie genetische oorzaken van zeldzame ziektes te achterhalen. Het is evident dat er zo gemakkelijker want doelgerichter gezocht kan worden naar oplossingen voor aandoeningen. Het werk wordt als een doorbraak beschouwd, omdat 80 procent van de zeldzame ziektes een genetische oorzaak heeft. Het is alleen zaak de fout, of eventueel de combinatie van fouten, op te sporen. Het onderzoek steunt op een grote gegevensbank van zeldzame ziektes.
Fout opgemerkt of meer nieuws? Meld het hier
