Wereldnieuws was het, toen de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) op 7 juni voor het eerst in twintig jaar een nieuw medicijn goedkeurde tegen de ziekte van Alzheimer. Het gaat om de monoclonale antistof aducanumab (bekend onder de merknaam Aduhelm) van het farmaceutische bedrijf Biogen. Een medisch evenement, omdat al decennia tevergeefs wordt gezocht naar een werkzaam medicijn voor mensen met alzheimerdementie. Het voedsel- en geneesmiddelenagentschap gebruikte zelfs een versnelde procedure, die alleen wordt ingezet om geneesmiddelen op de markt te brengen die van groot belang zijn voor patiënten. Er heerste euforie, niet het minst bij alzheimerverenigingen en sommige experts. Ook bij ons. Maar het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) hield de boot af. Met reden, zo blijkt nu.
...

Wereldnieuws was het, toen de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) op 7 juni voor het eerst in twintig jaar een nieuw medicijn goedkeurde tegen de ziekte van Alzheimer. Het gaat om de monoclonale antistof aducanumab (bekend onder de merknaam Aduhelm) van het farmaceutische bedrijf Biogen. Een medisch evenement, omdat al decennia tevergeefs wordt gezocht naar een werkzaam medicijn voor mensen met alzheimerdementie. Het voedsel- en geneesmiddelenagentschap gebruikte zelfs een versnelde procedure, die alleen wordt ingezet om geneesmiddelen op de markt te brengen die van groot belang zijn voor patiënten. Er heerste euforie, niet het minst bij alzheimerverenigingen en sommige experts. Ook bij ons. Maar het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) hield de boot af. Met reden, zo blijkt nu. 'De goedkeuring die dit medicijn van de FDA heeft gekregen, is op z'n minst controversieel', bevestigt Yael Hirschberg aan Knack. Zij werkt sinds twee jaar aan een proefschrift over dementie aan de Universiteit Antwerpen en VITO. 'De goedkeuring van de FDA voor aducanumab ging in tegen het bijna unaniem negatieve advies van haar wetenschappelijk comité van onafhankelijke wetenschappers. Dat adviescomité had grote twijfels bij het effect van het medicijn en bij de studieopzet van Biogen. Normaal volgt de FDA het advies van de wetenschappers, maar deze keer legde ze het rapport naast zich neer.' Dat schoot bij de groep in het verkeerde keelgat. In augustus publiceerden de wetenschappers hun visie op de zaak in het gezaghebbende vakblad New England Journal of Medicine. Er bestaat al langer discussie over de vraag of aducanumab echt in staat is om alzheimerdementie af te remmen. Het middel zou werken tegen bèta-amyloïd, een eiwit dat zich gaandeweg meer en meer opstapelt in de hersenen van alzheimerpatiënten. 'Dat eiwit wordt al twintig jaar in verband gebracht met het ontstaan van de ziekte, maar we weten nog altijd niet hoe de vork precies aan de steel zit', zegt Hirschberg. De zogenaamde amyloïd-hypothese leidde al tot tientallen potentiële geneesmiddelen die de opstapeling van het eiwit in de hersenen tegengaan, maar geen enkel daarvan had een noemenswaardig effect op de progressie van de ziekte.Ook aducanumab hoort in dat rijtje thuis: de monoclonale antistof vermindert de ophoping van bèta-amyloïd in de hersenen, maar had geen aantoonbaar effect op de voortgang van de aandoening. Daarom legde Biogen in 2019 het onderzoek stil. Tot de firma enkele maanden later plots met aanvullende gegevens kwam. Aducanumab zou toch een impact hebben bij een beperkte groep patiënten, wanneer het in hoge doseringen wordt toegediend. De achteruitgang van de patiënt zou lichtjes vertragen. Op een scorelijst die de evolutie van dementie numeriek evalueert, gaat het om een verminderde progressie van de dementie van ongeveer 0,39 punten op een schaal van 0 tot 18, als de hoge doses anderhalf jaar wordt toegediend. Of dat zeer kleine verschil enige betekenis heeft voor de patiënt of zijn omgeving, is helemaal niet zeker. Bovendien is er een vrij grote kans op onaangename nevenwerkingen. 'Sinds de FDA op basis van deze nieuwe gegevens het middel goedkeurde voor de Amerikaanse markt namen al drie van de elf onafhankelijke wetenschappers ontslag', vertelt Hirschberg. 'De goedkeuring zou er zijn gekomen nadat Biogen aan de FDA had toegezegd dat het de doeltreffendheid zo snel mogelijk zou aantonen in postmarketingonderzoek, de zogenaamde fase 4. Daarvoor heeft Biogen tot 2030 de tijd gekregen.' Aducanumab, dat via een infuus moet worden toegediend, kost ondertussen wel 56.000 dollar per jaar per patiënt. Op dit moment onderzoekt Medicare, het socialezekerheidsprogramma van de Amerikaanse overheid, of het medicijn al dan niet gedeeltelijk kan worden terugbetaald. Meestal volgt Medicare het advies van de FDA. Door de zaak-aducanumab is de geest uit de fles. De versnelde procedure van de FDA werd onder de loep genomen door het vakblad British Medical Journal. Ze heeft wel degelijk haar verdienste. Maar dat ze werd ingezet om een medicijn groen licht te geven dat zijn klinische deugdzaamheid nog grotendeels moet bewijzen, doet de wenkbrauwen fronsen. Volgens de regels moeten medicijnen die versneld op de markt komen hun impact op de levenskwaliteit van patiënten bewijzen in fase 4-onderzoek. Dat is onderzoek dat effecten van een behandeling meet nadat het middel op de markt gekomen is. In de praktijk blijkt dat zelden te gebeuren. In zijn onderzoeksdocument stelt British Medical Journal dat bij 112 van de 253 medicijnen (44 procent) die via de versnelde procedure op de markt kwamen, tot op vandaag geen effectieve werking is aangetoond in fase 4-onderzoek. Van die 112 geneesmiddelen zijn er 21 al langer dan vijf jaar op de markt, vaak tegen torenhoge prijzen. Gevraagd naar de reden waarom er nog altijd geen fase 4-onderzoek is gebeurd, antwoordden enkele bedrijven dat de onderhandelingen met de FDA nog lopen over de studieopzet. De meeste aangeschreven bedrijven antwoordden helemaal niet. Zestien geneesmiddelen die ooit een versnelde goedkeuring verwierven, werden later teruggetrokken omdat ze niet werkzaam waren. Een ervan is celecoxib (op de markt als Celebrex) tegen familiale adenomateuze polypose, een zeldzame vorm van erfelijke darmkanker. Producent Pfizer had een vergunning aangevraagd en kon die jarenlang aanhouden. Het middel is wel nog op de markt als ontstekingsremmer, waarvoor het wél effectief is. Het Amerikaanse Congres is nu een onderzoek begonnen naar mogelijke belangenvermenging. Biogen werd gevraagd om alle documentatie over aducanumab over te maken, samen met de communicatie tussen het bedrijf en vertegenwoordigers van de FDA. Yael Hirschberg: 'Volgens sommige Congresleden is het duidelijk dat er contact was met Biogen over aducanumab. Voor de FDA is samenwerking met de farmasector niet ongewoon. Maar doorgaans volgt het agentschap het advies van onafhankelijke wetenschappers.' Dat dit niet is gebeurd, roept grote vragen op. De Amerikaanse non-profitorganisatie Public Citizen eist het ontslag van FDA- topvrouw Janet Woodcock. De Democrate liet via Twitter weten dat ze 'een onafhankelijk onderzoek eist over de contacten tussen vertegenwoordigers van Biogen en die van de FDA, en dat ze volledig zal meewerken om de zaak uit te klaren'. De Amerikaanse president Joe Biden heeft naar verluidt nog geen beslissing genomen om haar aanstelling bij de FDA al dan niet te bestendigen. Ook Biogen heeft gereageerd: Alfred Sandrock, hoofd van de researchafdeling, betreurt dat het veelbelovende aducanumab onder vuur ligt. Niemand twijfelt aan het belang van een overheidsorganisatie als FDA, maar wetenschappers willen schoon schip maken met niet-transparante procedures. In het Amerikaanse Congres buigen de Democrate Elizabeth Warren en de Republikein Bill Cassidy zich over de zaak.