Op 14 september 1990 veranderde het aanschijn van de geneeskunde definitief en nogal drastisch. De Amerikaanse 'vader van de gentherapie' French Anderson gaf een vierjarig meisje dertig minuten lang een infuus van witte bloedcellen, waaraan middels genetische kunstgrepen een gen was toegevoegd. Het meisje miste dat gen (ADA), waardoor ze geen T-afweercellen maakte en aan een ernstige immuundeficiëntie leed ( Severe Combined Immune Deficiency of SCID). Ze was een zogenaamd 'bubbelkind' zonder natuurlijke weerstand dat een leven in een hermetisch gesloten bel moest leiden, want de minste virale of bacteriële besmetting zou haar fataal geworden zijn. Begin 1991 behandelde Andersons team een tweede meisje met dezelfde ziekte.
...

Op 14 september 1990 veranderde het aanschijn van de geneeskunde definitief en nogal drastisch. De Amerikaanse 'vader van de gentherapie' French Anderson gaf een vierjarig meisje dertig minuten lang een infuus van witte bloedcellen, waaraan middels genetische kunstgrepen een gen was toegevoegd. Het meisje miste dat gen (ADA), waardoor ze geen T-afweercellen maakte en aan een ernstige immuundeficiëntie leed ( Severe Combined Immune Deficiency of SCID). Ze was een zogenaamd 'bubbelkind' zonder natuurlijke weerstand dat een leven in een hermetisch gesloten bel moest leiden, want de minste virale of bacteriële besmetting zou haar fataal geworden zijn. Begin 1991 behandelde Andersons team een tweede meisje met dezelfde ziekte. Het experiment slaagde. De meisjes konden een normaal leven beginnen te leiden. Gentherapie kreeg meteen een goddelijke status, als dé opening naar de geneeskunde van morgen, waarbij de mens alle fouten die de natuur bij haar voortplanting maakte met een eenvoudige ingreep zou herstellen. Gentherapeutische bedrijven schoten als paddestoelen uit de grond. Tot dusver zijn in totaal bijna vierhonderd klinische studies over gentherapie van een dozijn ziekten opgestart, waarin meer dan vierduizend patiënten betrokken waren. Slechts 9 procent van de behandelde patiënten leed aan een monogenetische aandoening zoals SCID, waarbij de ziekte het resultaat is van één gen dat in de fout gaat. De meeste ziekten als kanker en hartproblemen zijn veel complexer - want afhankelijk van veel genen - en dus moeilijker aan te pakken. Een vorig jaar in de Journal of Gene Medicine verschenen overzicht leert dat het onderzoek zich desondanks op algemene, en dus lucratieve aandoeningen toespitst: meer dan 68 procent van de patiënten die in klinische proeven gentherapie kregen, leed aan kanker, 12 procent aan infectieziekten (zoals aids). Het zou geen tien jaar duren voor de ontnuchtering volgde. In pogingen om hun wilde beloften waar te maken, overdreven biobedrijven hun initiële successen, waardoor de sector een onterechte hype meekreeg, die bruusk ten einde kwam op 17 november 1999, toen Jesse Gelsinger stierf: een achttienjarige jongen die aan een stofwisselingsziekte leed en zich vrijwillig had aangemeld voor een experimentele studie naar een gentherapeutische behandeling waar hij zelf geen voordeel uit zou halen. Hij stierf als gevolg van een ontstekingsreactie, veroorzaakt door het in principe schadeloos gemaakte virus waarmee de therapie werd uitgevoerd. 'In feite leverde Andersons experiment met de twee SCID-meisjes geen bewijs dat gentherapie werkte', vertellen Thierry VandenDriessche en Marinee Chuah, een koppel dat werkt aan het Departement Transgene Technologie en Gentherapie van de Leuvense tak van het Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie (VIB). 'Want de ethische commissie die het experiment moest goedkeuren, liet niet toe dat de eiwitbehandeling die de meisjes op dat ogenblik kregen, werd stopgezet. Een perfect begrijpbare beslissing vanuit het standpunt van het welzijn van de patiënten. Maar zo was het natuurlijk onmogelijk de effecten van de gentherapie los te koppelen van die van de eiwitbehandeling.'Chuah en VandenDriessche weten waarover ze spreken, want ze waren bij Anderson in de leer op het ogenblik dat hij zijn eerste proeven met gentherapie deed. Op hun gezamenlijke bureau prijkt een foto van Chuah met de twee SCID-meisjes die Andersons team met succes behandelde. De twee hebben er geen moeite mee toe te geven dat in de pionierstijd soms te snel de stap van een inzicht naar klinische proeven met patiënten werd gezet. Het liep zelfs zo de spuigaten uit dat in 1995 in de Verenigde Staten een striemend officieel verslag verscheen, waarin Nobelprijswinnaar Harold Varmus stelde dat gentherapie niet op mensen mocht worden toegepast, tenzij in uitgebreide dierproeven was bewezen dat de methode werkte en geen schadelijke neveneffecten veroorzaakte. Het is precies in het werk met diermodellen dat VandenDriessche en Chuah uitmunten. In 1999 toonden ze als allereersten aan dat het mogelijk was muizen die leden aan de bloedziekte hemofilie A met gentherapie te genezen. Amerikaanse wetenschappers bewezen hetzelfde jaar dat hemofilie B op vergelijkbare wijze behandeld kon worden. Hemofilie is een gevolg van een genetisch gebrek waardoor het bloed niet alle stollingsfactoren aanmaakt, zodat mensen bij de kleinste verwonding letterlijk dood kunnen bloeden. In België zijn er duizend patiënten die de bloedstollingsfactor VIII missen en dus aan hemofilie A lijden, waardoor ze geregeld gezuiverde stollingsfactoren moeten krijgen - een dure aangelegenheid. 'Hemofilie A is ook een monogenetische aandoening', leggen Chuah en VandenDriessche uit. 'We slaagden erin het gen met de informatie voor de factor VIII door middel van een virale drager in de lever van muizen te brengen, waar de factor in meer dan voldoende grote mate geproduceerd werd om de diertjes te genezen. Dat was een belangrijke doorbraak. De behandelde muizen bleven minstens een jaar in leven. We trokken vervolgens naar Canada, waar een experimentele kennel bestaat van honden met hemofilie A. Ook daar hadden we succes. Zelfs na het stopzetten van de behandeling bleek het bloed van de honden beter te stollen dan voorheen. Toch moeten we er nog voor zorgen dat onze behandeling langer effect heeft. Pas dan kunnen we overstappen op proeven met patiënten.'VandenDriessche en Chuah nemen hun tijd. Ze willen hun methode zoveel mogelijk doorgronden voor ze ermee naar patiënten stappen - een les die ernstige gentherapie-onderzoekers uit het Gelsinger-drama hebben geleerd. 'De hoofdreden waarom het zo traag gaat,' legt het Leuvense VIB-koppel uit, 'is dat er geen uniforme procedure voor alle ziekten bestaat. De achilleshiel van gentherapie is de techniek om nieuwe of gecorrigeerde genen op de juiste plaats in het lichaam te brengen. Wij zoeken al vijftien jaar intensief naar deze magische kogels voor de transfer van genen. Meestal wordt een onschuldig, of een onschuldig gemaakt virus als gendrager gebruikt. Maar het zomaar inspuiten van een virus als vector in een lichaam is niet zonder risico, zoals het geval-Gelsinger bewees. Je weet niet waar het allemaal terechtkomt. Wij ontwikkelen daarom doelgerichte vectoren, die zich alleen in de gewenste organen en cellen nestelen.'Het inspuiten van een virus met een nieuw of gecorrigeerd gen in een patiënt heet 'in-vivo gentherapie'. Virussen excelleren in methodes om genetisch materiaal in cellen te brengen, omdat het de basis is van hun voortplanting. Ze smokkelen hun eigen genen in gastheercellen die vervolgens de virale reproductie verzorgen. Er wordt nu uitgebreid bestudeerd hoe virussen daarbij te werk gaan. In goed doordachte gentherapie worden alle virale genen vervangen door genen waarmee een ziekte bestreden kan worden. Kritische wetenschappers stellen dat in-vivo gentherapie, gebaseerd op virale overdracht, nooit op grote schaal zal werken, omdat er te veel problemen zullen opduiken met virussen die op de verkeerde plaats terechtkomen. In hun visie heeft alleen 'ex-vivo therapie' een toekomst. Daarbij worden cellen van een patiënt (bijvoorbeeld de zeer flexibele stamcellen die kunnen uitgroeien tot een veelheid aan weefsels) in laboratoriumschaaltjes genetisch zo bijgestuurd dat ze het gewenste gen aanmaken. Vervolgens worden de bijgewerkte cellen in cultuur gebracht en opnieuw in het targetorgaan van de patiënt gespoten. Heel doelgericht dus. VandenDriessche en Chuah zijn het ermee eens dat ex-vivo gentherapie een grote toekomst heeft. 'Maar,' benadrukken ze, 'het is wel een dure en arbeidsintensieve techniek die niet in alle gevallen een oplossing zal bieden. En de kritiek op in-vivo therapie met virale vectoren is niet helemaal terecht. Er is al veel werk geleverd om virale gentransfer te verbeteren, door virussen totaal onschadelijk te maken, of door voor de mens onschadelijke virussen zo aan te passen dat ze genen kunnen transfereren. De belangrijke boodschap hier is dat de virale-vectortechniek voortdurend verbetert, en dat hij nog altijd een veelbelovende therapie is voor de behandeling van ziekten waarvoor geen alternatief bestaat.'Het is bekend dat ons land - en vooral Vlaanderen - tot de wereldtop inzake bio- technologie behoort. Er wordt dan ook, vooral in Leuven, steeds meer onderzoek naar de mogelijkheden van gentherapie gedaan, niet alleen om diverse bloedziekten, maar ook amyotrofe laterale sclerose (ALS), aderverkalking, longoverdruk en neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer te behandelen. In Brussel spitst men zich vooral toe op kankeronderzoek. ( zie kader) In 2000, kort na de Gelsinger-opdoffer, kreeg de sector een nieuw elan. Franse wetenschappers maakten bekend dat ze SCID-patiëntjes genezen hadden. De jongetjes leden aan een andere vorm van de ziekte dan de meisjes uit de pionierstest, SCID-X1 genoemd omdat hij via het X-chromosoom wordt overgedragen. Het was de eerste genezing die niet gepaard ging met een parallelle therapie, zodat ze definitief het bewijs leverde dat het concept werkte. In 2002 waren in totaal dertien SCID-kinderen (van zowel het X1- als het ADA-type) behandeld en genezen. Veelbelovend was ook de vaststelling dat de behandelde cellen een selectief groeivoordeel hadden, omdat ze zich gemakkelijk met natuurlijke groeifactoren associeerden, wat het succes van de ingreep verhoogde. Ondertussen werden ook de eerste successen geboekt in de gentherapeutische behandeling van mensen met hemofilie B en hoofd- en nekkanker. 'Hoewel elke ziekte zijn eigen aanpak vereist, is er in principe geen beperking op de toepasbaarheid van gentherapie, voor zover de ziekte geen onherstelbare schade heeft aangericht', stellen Chuah en VandenDriessche. 'Er wordt momenteel al gedacht aan gentherapie in de baarmoeder, om fouten in de foetus te herstellen, wat onder meer nuttig zou kunnen zijn voor de behandeling van mucoviscidose, dat veroorzaakt wordt door problemen met het longslijmvlies. De therapie gebeurt dan terwijl de long zich ontwikkelt en vóór er onherstelbare schade is. Hier moet natuurlijk wel rekening worden gehouden met het risico voor de moeder. En met de mogelijkheid dat het getransfereerde gen in de oergeslachtscellen (de kiembaan) terechtkomt, zodat het genetisch overerfbaar wordt. Kiembaangentherapie brengt extra ethische problemen mee.'De jaarwisseling bracht echter een nieuwe ontnuchtering. 'Oh nee, niet opnieuw', zuchtten wetenschappers in november 2002 in het topvakblad Nature, nadat bekend geworden was dat een van de Franse jongetjes uit de succesvolle SCID-proeven drie jaar na zijn behandeling leukemie had gekregen. Aanvankelijk overheerste nog de teneur dat dit niet méér was dan een accident de parcours, dat het uiteindelijk slechts één kind op de dertien was dat met een probleem te kampen kreeg - een behandelbaar probleem, want in tegenstelling tot Jesse Gelsinger stierf de jongen niet. Een ongelukkig toeval, heette het, veroorzaakt door een probleem dat nooit in de dierproeven was opgedoken en evenmin met de duizenden patiënten die eerder met dit type vector behandeld waren geweest. De virale vector bleek zich namelijk op zo'n plaats in het genoom van de jongen genesteld te hebben dat hij er een kankergen activeerde. Maar vorige week raakte bekend dat nog een tweede patiënt leukemie heeft ontwikkeld. Dat waren er al twee op de dertien, dat kon niet langer worden verkocht als een ongelukkig toeval, dat kon wijzen op een trend. Amerikaanse en Europese autoriteiten grepen prompt in en eisten de stopzetting van alle gentherapeutische tests die dezelfde methode hanteerden als het gewraakte experiment - in België was er geen. Beide jongens worden nu met chemotherapie behandeld. Verontrustend is dat de leukemie (een bloedkanker) optrad in de afweercellen die met de genetische kunstgreep waren aangemaakt. 'Wetenschap is altijd een proces van vallen en opstaan', ervoeren VandenDriessche en Chuah. 'We zullen op onverwachte problemen blijven stuiten, waar we onze lessen uit moeten trekken. Maar het zou tragisch zijn als we nu met het werk zouden moeten stoppen. Gentherapeutische benaderingen mogen niet allemaal over dezelfde kam geschoren worden - ze hebben, net als geneesmiddelen, elk hun specifieke voordelen en risico's. Zelfs in de SCID-studies zijn er nog altijd tien patiënten die een volstrekt normaal leven leiden, en die anders misschien al gestorven zouden zijn. Voor die kinderen is er geen alternatief, voor hen is het dramatischer als ze niet behandeld worden. Zoals overal moet dus ook voor gentherapie een risicoanalyse gelden. Wat is het alternatief voor de therapie? Wat heeft de patiënt erbij te winnen of te verliezen?'Beide vorsers zijn het ermee eens dat de techniek nog in zijn kinderschoenen staat. Er zijn genoeg redenen tot bezorgdheid naast de vaststelling dat sommige virale vectoren tot ontstekingsverschijnselen en zelfs tot kanker kunnen leiden. De efficiëntie van de gentransfer blijkt ook sterk te variëren van patiënt tot patiënt. De resultaten van proeven in celculturen en met muizen zijn niet altijd overdraagbaar naar de mens. En het is uiteraard nog altijd niet duidelijk wat het effect van de technologie - zowel in positieve als in negatieve zin - op de lange termijn, de duur van een mensenleven, zal zijn. 'In het licht van de nieuwe inzichten, die tot nog grotere voorzichtigheid aanmanen, zullen er zeker maatregelen genomen worden', verwachten Chuah en VandenDriessche. 'Er zal waarschijnlijk een beperking komen op proeven die niet echt genezend zijn voor de patiënten, zoals die waarin gemerkte genen gevolgd worden om te kijken waar ze terechtkomen. Nog meer dan vroeger moet de basisboodschap zijn dat we zoveel mogelijk moeten weten wat er gebeurt voor we de stap naar proeven met patiënten zetten. Er moet nog meer overleg komen om te streven naar consensus en regulatie. Maar we hopen dat het kind niet met het badwater zal worden weggegooid. Want voor vele mensen die aan vreselijke ziekten lijden, is gentherapie momenteel de enige optie op een normaal leven. Ook dat is een aspect van het maximaal aandacht hebben voor het welzijn van de patiënt.'Dirk Draulansvirussen munten uit in methodes om genen in mensencellen te smokkelen.Er kwam kanker in cellen die met een genetische kunstgreep waren gemaakt.