De strijd tegen kanker mondde uit in een hopeloos gevecht met een systeem dat zo complex is dat het misschien nooit te controleren valt. Blijft genezing een utopie, of is er hoop?
Negentig procent van de sterfte door kanker is een gevolg van het uitzaaien van tumoren. Daarom was het belangrijk dat Vlaamse vorsers onlangs een cruciale stap in het uitzaaiingsproces ontrafelden. Een doorbraak die voortvloeide uit de bundeling van de expertise van twee groepen in het Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie (VIB).
Het Leuvense laboratorium van Danny Huylebroeck spitst zijn onderzoek onder meer toe op het eiwit SIP1, dat een rol speelt in het doorgeven van de complexe signalen die normale cellen kunnen laten ontbolsteren als uitzwermende kankercellen. Een Gentse ploeg onder leiding van Frans Van Roy richt zich vooral op het E-cadherine: een eiwit op de celmembraan dat een rol speelt bij het samenhouden van cellen. Tumorcellen laten elkaar los om te migreren als ze dat E-cadherine verliezen.
Nauwgezet speurwerk wees uit dat het SIP1 van de Leuvenaars het gen uitschakelt dat de informatie bevat over het E-cadherine van de Gentenaars. Agressieve borstkankercellen, bijvoorbeeld, maken veel SIP1 aan. Daardoor produceren ze minder E-cadherine en kunnen ze migreren – een uitzaaiing dus. Het is uiteraard de bedoeling dat er gezocht wordt naar middelen waarmee de activiteit van het SIP1 kan worden onderdrukt. Die zouden de aanmaak van E-cadherine bevorderen en de verspreiding van tumorcellen tegengaan.
‘Maar’, waarschuwt Van Roy, ‘het is niet te voorspellen of dit ooit een bruikbaar geneesmiddel zal opleveren. Soms komen ontdekkingen buiten verwachting snel, meestal echter gaat het ontmoedigend langzaam. Het zal minstens vijftien jaar duren voor ons werk eventueel tot een genezende procedure leidt, hoewel wij ons onderscheiden van veel collega’s in binnen- en buitenland die hun onderzoek blijven toespitsen op modellen als cellijnen en proefdieren – kankercellen vormen een ideaal werkmiddel om het normale functioneren van gezonde cellen en weefsels te bestuderen. Wij proberen daarentegen onze inzichten zo snel mogelijk te toetsen op patiëntenmateriaal.’
27.000 STERFGEVALLEN PER JAAR
Bijna elk celtype van elk orgaan van een zoogdier, de mens inbegrepen, kan kanker ontwikkelen. Kanker manifesteert zich met een ontmoedigende veelheid aan klinische symptomen. Het is in feite een amalgaam van ziektebeelden die allemaal een andere aanpak vergen. De oorzaken aan de basis van de aandoening zijn gevarieerd: genetische voorbestemdheid, omgevingsinvloeden, virale besmettingen, ouderdom. Elk jaar krijgen veertigduizend Belgen de mare dat ze kanker hebben en sterven 27.000 landgenoten aan de ziekte. Het aantal kankergevallen stijgt, onder meer omdat de bevolking veroudert. De efficiëntere opsporing van bijvoorbeeld borst- en prostaatkanker induceert eveneens een toename. Ook huidkanker zit in de lift, terwijl maagkanker afneemt.
In tegenstelling tot wat mensen gemakkelijk denken, is kanker in feite een zeldzame aandoening. Complexe organismen moeten een balans zoeken tussen enerzijds het onderdrukken van de neiging van individuele cellen om zich ongebreideld voort te planten, en anderzijds de nood om een zekere graad van celvoortplanting (voor groei en vervanging van oude cellen) te handhaven. Het afstemmen van de productie van nieuwe cellen (door deling) op het afsterven van oude (door celzelfmoord of slijtage) is cruciaal. Er zijn meer dan duizend biljoen potentiële kankercellen in een lichaam, en een massa manieren waarop die in de fout kunnen gaan, en toch wordt slechts één op de drie mensen tijdens zijn leven met een vorm van ongecontroleerde celgroei geconfronteerd.
‘De zeldzaamheid van kanker illustreert dat de natuurlijke mechanismen om tumorvorming onder controle te houden, uitzonderlijk efficiënt zijn’, meldde het wetenschappelijke topvakblad Nature onlangs in een uitgebreide stand van zaken van het kankeronderzoek. Die efficiëntie steunt op een breed gamma aan biochemische en andere celbiologische mogelijkheden. Maar als er iets misloopt, is het heksenwerk om van buitenaf greep te krijgen op de ontsporing. De kankervormende mechanismen zijn zo ingewikkeld dat vele kankercellen snel een manier vinden om het schamele verweer van de medische wereld te counteren.
‘Tumoren zijn kwaadaardig en hun genetisch materiaal is onstabiel, zodat ze voortdurend nieuwe ontsnappingsroutes kunnen uitproberen en weerstand ontwikkelen tegen bestaande behandelingen’, zegt Peter Carmeliet van de Leuvense tak aan het VIB – een man die onder meer onderzoek doet naar de rol van bloedvaten in de voeding van tumoren en die in Nature commentaren schrijft bij ontwikkelingen in het kankeronderzoek. ‘Voor sommige tumoren, zoals Hodgkin en bepaalde leukemieën, is er vooruitgang, maar voor vaak voorkomende gezwellen zoals borst-, prostaat-, long- en colonkanker blijft de vooruitgang verhoudingsgewijs beperkt. Aangezien de cellen in de wand van bloedvaten stabiel en niet kwaadaardig zijn, hopen we dat ze minder gemakkelijk ontsnappingsroutes tegen behandelingen zullen vinden.’
Wetenschappers blijven verbeten sleutelen aan nieuwe wapens in het gevecht tegen kanker. De spanning stijgt met de groeiende frustratie dat de ziekte zich niet zomaar zal laten wegmanoeuvreren. Bij menige stap vooruit werd al een blik sterke taal opengetrokken: eindelijk een doorbraak. Toen het Amerikaanse bedrijf Tustin vorig jaar aankondigde dat het met een eenvoudige (en niet eens zo dure) bloedtest dertien gewone types van kanker heel vroeg kon opsporen, konden de media hun geluk niet op. De test werd als de ‘heilige graal’ van het kankeronderzoek verkocht, want hoe vroeger een gezwel wordt opgespoord, hoe gemakkelijker het te behandelen is. Kankerspecialisten waren er echter als de kippen bij om, in het vakblad New Scientist, een en ander te nuanceren: tot nader order weet niemand of de test mensenlevens zal redden.
SCHERPSCHUTTERS EN TAPIJTBOMBARDEMENTEN
Zelfs het gereputeerde nieuwsmagazine Time maakt het af en toe goed bont. In de lente zette het een hoopje Gleevec-pillen op zijn cover, onder de kop: ‘Er is nieuwe munitie in de oorlog tegen kanker.’ Kniesoren herinnerden zich dat het blad in de jaren tachtig hetzelfde had beweerd over het ‘wondermiddel’ interferon, dat zijn glans verloor toen bleek dat het te veel neveneffecten had. En in de jaren negentig promootte Time met veel tamtam het interleukine-2, dat de natuurlijke afweer van het menselijk lichaam tegen kanker moest stimuleren, maar later stootte op de onwaarschijnlijke veelzijdigheid van de kankervorming.
Ondanks alle inspanningen blijven de standaardbehandelingen tegen kanker chirurgische ingrepen, die zelden alle kankercellen elimineren zodat hervallen meer regel dan uitzondering lijkt, naast andere weinig subtiele methodes zoals bestraling en chemotherapie die vaak een hel zijn voor de patiënt wegens de neveneffecten. Het zijn tapijtbombardementen waarmee de kwalijke cellen in een lichaam bestookt worden, maar die ‘collaterale schade’ aan gezonde lichaamscellen niet kunnen vermijden. Er wordt dus vlijtig gezocht naar middelen die als scherpschutters fungeren, die heel precies de tumorcellen opsporen en elimineren waartegen ze gericht zijn, zonder elders schade te berokkenen.
De nieuwe hoop Gleevec is een als revolutionair bestempeld middel dat de groei van kankercellen remt – een behandeling dus, geen genezing. Het bleek bijzonder succesvol in de strijd tegen chronische myeloïde leukemie: een uiterst dodelijke vorm van bloedkanker. Het werkte zo goed dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) het in een recordtempo voor verkoop goedkeurde, ondanks het feit dat een behandeling meer dan honderdduizend frank per maand kost. Het producerende bedrijf Novartis was zo overdonderd door het succes dat het niet eens een officiële naam klaar had voor het middel, dat bestudeerd werd onder de code STI-571. Het nam dan maar gauw een naam van een ander product dat niet tot op de markt was geraakt.
In een klinische studie, begin dit jaar gepubliceerd door de New England Journal of Medicine, bleken 53 van de 54 patiënten die voor hun chronische vorm van leukemie behandeld werden, snel te herstellen. Gleevec mikt op het lamleggen van biologische signalen. Het blokkeert met name het enzym tyrosinekinase, dat cruciaal is in een van de belangrijkste boodschappersystemen die de groei van kankercellen bevorderen. Het bleek specifiek genoeg om bijna geen neveneffecten te veroorzaken – geen sinecure, want kanker- en gezonde cellen gebruiken dezelfde genen en eiwitten. Er wordt nu onderzocht of het middel ook kan worden ingezet in de strijd tegen (een door tyrosinekinase aangedreven vorm van) maag- en darmkanker.
Maar de euforie was van korte duur. Vorige maand maakte het vakblad Science komaf met de hoge verwachtingen. Er zijn een massa wegen waarlangs een kankercel kan worden aangemoedigd om te groeien, en voortdurend is een massa boodschappers onderweg. Het was dus redelijk onrealistisch te veronderstellen dat het afremmen van één boodschapper de proliferatiedrang van kankercellen zou kunnen stoppen. Science stelde botweg dat de kankercellen snel resistent worden tegen Gleevec. De meeste patiënten vielen na een paar maanden terug in hun oude ziektebeeld, zelfs als ze ononderbroken Gleevec toegediend kregen.
Erger nog: één wijziging (mutatie) in het genetisch materiaal volstond om de resistentie in de hand te werken. Soms maakte de kankercel gewoon een reeks kopieën van het gen met de informatie over het kinase, zodat ze uiteindelijk meer enzym produceerde dan Gleevec kon elimineren. Het vakblad Proceedings of the National Academy of Sciences liet zelfs weten dat tumorcellen (alvast in de proefbuis) in staat zijn gewone buurcellen op te zwelgen en hún genetisch materiaal te assimileren, wat de vorming van weerstand tegen aanvallers bevordert – bacteriën doen zoiets de hele tijd.
PRINCIPES UIT EEN VER VERLEDEN
De onderzoekers zitten dus met de handen in het haar. Gleevec leek zo succesvol omdat het ingreep op een eiwit dat rechtstreeks de ontwikkeling van kanker bevorderde, en niet onrechtstreeks zoals de klassieke chemotherapieën van nu. En toch trokken de kankercellen een vergelijkbare barrière tegen het middel op. Alleen in een heel vroege fase van de bloedkanker wordt nog heil van deze behandeling verwacht, maar de meeste kankers (van alle types) zijn dat stadium voorbij als ze worden ontdekt. De primitieve prehistorie van onze cellen speelt de wetenschap parten. Net als onze hersenen (als orgaan) de reflexen van onze voorouders niet vergeten zijn, drijven onze basiscellen op principes uit een ver verleden.
Momenteel worden wereldwijd meer dan vierhonderd stoffen getest op hun eigenschappen als antikankermiddel – een verviervoudiging in tien jaar tijd. Naast de middelen zoals Gleevec die de groei van kankercellen remmen, wordt er gewerkt met producten die de zelfmoord van kankercellen stimuleren. De meeste gewone cellen maken na verloop van tijd spontaan een einde aan hun ‘leven’, om plaats te maken voor de jeugd, maar bij kankercellen wordt dat proces uitgeschakeld. Andere vorsers hopen tumoren uit te hongeren door het afsluiten van de bloedtoevoer. Sommigen verwachten nog altijd heil van het stimuleren van de natuurlijke afweer tegen kanker, hoewel kankercellen gewone lichaamscellen zijn en dus niet gemakkelijk als iets vreemds worden herkend. En als het lichaam eindelijk merkt dat er iets fundamenteels fout loopt, is het dikwijls te laat om nog efficiënt in te grijpen.
Wetenschappers beginnen hoe langer hoe meer de analogie te zien met de strijd tegen het aidsvirus, waarin vooral vooruitgang wordt geboekt door middel van cocktails van geneesmiddelen, die de opkomst van resistentie vertragen. Nature trok uit zijn recente overzicht van het kankeronderzoek de conclusie dat de efficiëntste aanpak van kanker bijna zeker een simultane aanval op verschillende fronten van een tumor is.
‘De moleculaire complexiteit van kanker mag men gerust ordegroottes hoger stellen dan die van aids’, zegt Frans Van Roy van het VIB. ‘Kanker is zo complex dat bijna elke patiënt zijn eigen aparte ziekte heeft, die een specifieke optimale benadering vereist. Elk gezwel zou apart bestudeerd moeten worden. Als meestbelovende therapeutische benadering een algemeen toepasbare, weliswaar goed uitgedokterde cocktailtherapie voorstellen, lijkt mij wat simplistisch, hoewel een gecombineerde therapie momenteel inderdaad het efficiëntste is. Een chirurgische benadering gaat nu bijna steeds gepaard met een aan de tumor aangepaste chemo- of radiotherapie. Maar waar deze gecombineerde klassieke therapie faalt, is zeker ruimte voor andere, moleculair geïnspireerde scenario’s.’
‘Zelfs preventie kan verbeteren door een beter begrip van de manier waarop tumoren ontstaan’, vult Peter Carmeliet aan. ‘Het opsporen van zeer vroege tumormerkers in het bloed kan een grote stap vooruit betekenen ten opzichte van, bijvoorbeeld, mammografie. Misschien ligt de grote hoop van het kankeronderzoek wel in het zogenaamde genomische profiel, waarbij we – binnen een aantal jaren – het DNA van mensen analyseren om na te gaan wie er risico loopt. Dat DNA-profiel zal ook belangrijk zijn om een behandeling aan te passen aan individuele patiënten. Mijn persoonlijke ervaring is dat veel mensen bang zijn van zo’n DNA-analyse. Maar binnen vijf of tien jaar zal men waarschijnlijk gewoon DNA-onderzoek doen zoals men nu bloed analyseert.’
Dirk Draulans Tony: dia’s 2,6,8,10 misschien samenzetten? soorten kanker.
