DNA-technologie vond zijn weg naar de farmaceutische industrie. Ze strijdt tegen onvruchtbaarheid en zwaarlijvigheid met heel vernuftige genetische kunstgrepen.
...

DNA-technologie vond zijn weg naar de farmaceutische industrie. Ze strijdt tegen onvruchtbaarheid en zwaarlijvigheid met heel vernuftige genetische kunstgrepen.DE GROTE VATEN STAAN in een fabriek langs de rand van Madrid en wat erin zit, lijkt wel ?nonnekenspis? : de term uit het collegejargon, waarmee de slappe koffie werd bedoeld die tijdens de middagpauze geschonken werd. De vloeistof in de vaten zou zo in de kannen van de colleges kunnen. Met dit verschil dat de vaten effectief urine van vrouwen bevatten. Urine van postmenopauzale vrouwen, om precies te zijn. En niet van nonnekens, hoewel de veronderstelde seksuele onthouding en de gevorderde leeftijd van vele eerbare zusters een hoge concentratie van vruchtbaarheidshormonen (gonadotrofinen) in hun urine doen vermoeden. Om die gonadotrofinen is het te doen in de urinefabriek van Madrid, die wordt uitgebaat door het Zwitserse Serono. Het middelgrote farmaceutische bedrijf collecteert dit jaar ongeveer zestig miljoen liter urine van vrouwen in de menopauze. Omdat tijdens de menopauze de activiteit van de eileiders vermindert, valt de cyclische afbraak van vruchtbaarheidshormonen in het lichaam terug. De urine van deze vrouwen bevat dus altijd veel hormonen. Die zijn nodig om onvruchtbare koppels aan kinderen te helpen door middel van externe bevruchting. Het belangrijkste gonadotrofine is het follikel-stimulerend hormoon (FSH), dat de rijping van eitjes op gang brengt. Inspuiting van gonadotrofinen induceert de eisprong bij vrouwen met ovulatiestoornissen. Bij technieken die de voortplanting van in principe onvruchtbare koppels mogelijk moeten maken, zoals in-vitro-fertilisatie (IVF) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI), zorgt een behandeling met gonadotrofinen ervoor dat in de vrouwelijke eileiders meerdere eitjes tegelijk tot ontwikkeling komen. Bij de ingreep die nodig is om bij de aanstaande moeders eitjes weg te halen, kunnen bijgevolg meerdere proefbuisbehandelingen worden uitgevoerd, wat de procedure (iets) minder belastend maakt voor de vrouw. GRONDVERF.Ongeveer tweehonderdduizend vrouwen zijn ingeschakeld in de urinecollectie van Serono. Die is georganiseerd op een voor de farmaceutische industrie verrassend ambachtelijke wijze. Oudere vrouwen plassen in plastic flessen die 's avonds voor de deur worden gezet, en 's nachts opgehaald door mannen in melkboerachtige wagentjes. De volle flessen worden door lege vervangen. De urine wordt gezuiverd via een technisch proces dat ze omzet van een slappe-koffieachtige vloeistof, via een soort sinaasappelsap en gele advocaat, in een grondverfachtige substantie. Die wordt diepgevroren en voor zuivering verstuurd. Uit dit product worden enkele geneesmiddelen geïsoleerd, zoals het originele gonadotrofinenpreparaat dat in de jaren zestig als Pergonal op de markt kwam, en dat geleidelijk gezuiverd werd tot het Metrodin-HP, gelanceerd in 1993. Dat is een heel zuiver middel HP staat voor highly purified met heel weinig vreemde eiwitten, die niet uit de eerste producten verwijderd werden, en met een hoge en gestandaardiseerde gonadotrofinenconcentratie, die de toepassing vergemakkelijkt. Maar er blijven problemen. De intensifiëring van de collectie van urine houdt de vraag niet bij. Vele vrouwen haken na enkele maanden af. De logistieke druk om voldoende urine te verzamelen, wordt loodzwaar. Daarenboven neemt de vraag voortdurend toe. Steeds meer vrouwen stellen het moederschap uit tot latere leeftijd, wat de vruchtbaarheidsproblemen vergroot. De technische middelen om onvruchtbaarheid te omzeilen, breiden uit en worden beter bekend, zodat meer koppels er hun toevlucht toe nemen. Voor ons land komt daar nog bovenop dat de sociale zekerheid Metrodin-HP niet terugbetaalt, tenzij voor een kleine groep patiënten. Omdat Serono verhoudingsgewijs meer urine voor de productie van het zuiverdere Metrodin-HP gebruikt dan voor Pergonal, vermindert de beschikbaarheid van Pergonal, dat in ons land wel wordt terugbetaald. De schaarste is hier dus erger dan elders. Vele vrouwen die met een IVF willen beginnen, worden verplicht tot een lange zoektocht naar Pergonal, of tot het volledig uit eigen zak betalen van een behandeling met Metrodin-HP. Serono probeert uit dat logistieke knelpunt weg te geraken. Het bedrijf schakelde om van de ambachtelijke extractie van gonadotrofinen uit urine naar de toepassing van gesofistikeerde genetische ingenieurstechnieken. De gelaarsde arbeiders die in de urinefabriek plastic flessen vol urine leeggieten in vaten, worden vervangen door hooggeschoolde wetenschappers die in steriele pakken de productie van gonadotrofinen in bioreactoren controleren. Genetische kunstgrepen moeten het tekort aan urine opvangen. CHINESE HAMSTERS.Serono gebruikte voor haar ommezwaai de technologie van het recombinant-DNA. DNA is de molecule die de genetische informatie bevat. Dus ook de informatie voor de productie van vruchtbaarheidshormonen. Gonadotrofinen zijn tamelijk complexe eiwitten, met twee subeenheden die een nogal speciale driedimensionele structuur hebben essentieel voor een goede werking en die suikermoleculen dragen om een normale biologische activiteit te garanderen. De structuur van het eiwit werd al in 1983 ontrafeld. Nog in de jaren tachtig werd het gen gekloond dat de informatie over het FSH draagt. Speciale vectoren brengen deze informatie in een voor dit doel gekweekte cellijn uit de eierstokken van chinese hamsters. Deze lijn werd gekozen, omdat ze na haar genetische herprogrammatie grote hoeveelheden zuiver recombinant-FSH produceert. Alle bioreactoren van Serono draaien op cellen van deze lijn. Meer klassieke procedures met recombinant-DNA gebruiken cellen van bacteriën, die zich veel sneller vermenigvuldigen dan cellen van zoogdieren. Maar de gonadotrofinen zijn te complex om door eenvoudige bacteriecellen geproduceerd te worden. Serono brengt het recombinant-FSH op de markt als Gonal-F. Net een jaar geleden werd het middel als eerste door het nieuwe European Medicines Evaluation Agency erkend. Het is ondertussen verkrijgbaar in een tiental Europese landen. Een eerste studie heeft uitgewezen dat het nog efficiënter is dan Metrodin-HP gemeten aan de verhouding vrouwen die behandeld werden en tot een bevalling geraakten. Dat stemt de wetenschappers van Serono echter niet onverdeeld gelukkig, omdat ze vooralsnog geen verklaring hebben voor dit succes. Het kan een gevolg zijn van de grotere zuiverheid van Gonal-F in vergelijking met het urinepreparaat, of van een verhoogde efficiëntie in het losweken van rijpende eitjes. België lijkt niet geïnteresseerd om Gonal-F te laten terugbetalen door de sociale zekerheid. Hoewel Serono zich in bochten wringt om dat te weerleggen, zijn recombinant-producten een stuk duurder dan de klassieke middelen. Een behandelingscyclus met het eenvoudigste middel (Pergonal) kost bijna 13.000 frank ; dezelfde cyclus met Gonal-F zou ongeveer 33.000 frank kosten. Woordvoerders van Serono kaatsen de bal terug in de richting van de overheid : een deel van de overheid wil steeds meer testen vóór een middel op de markt kan worden gebracht, maar een ander deel vindt daarna dat het middel niet kan worden terugbetaald, omdat het te duur is. De prijs wordt mee bepaald door de kosten van de kwaliteits- en veiligheidstests. Serono wil het middel in België niet aan een lagere prijs verkopen dan ongeveer 1.200 frank per ampul, om te voorkomen dat in de eengemaakte Europese markt producten die goedkoop in België zouden worden gekocht, doorgevoerd zouden worden naar landen die wel bereid waren meer te betalen. Doctor Paul De Sutter van het Centrum voor Infertiliteit van de Universiteit Gent verwacht dan ook niet dat het middel in België zal worden terugbetaald : ?Gonal-F is technisch beter dan Metrodin-HP, maar er blijft het economisch probleem. Wij hopen dat er een terugbetalingspakket zal komen voor een infertiliteitsbehandeling met, bijvoorbeeld, een beperking tot drie behandelingen per koppel. Binnen dat pakket zouden wij dan waarschijnlijk met Metrodin-HP werken, waarvan een grotere hoeveelheid voor ons land zal vrijkomen als andere landen op Gonal-F overschakelen. Ondertussen wordt er gewerkt aan technieken om eicellen van de vrouw in cultuur te brengen en te laten uitrijpen vergelijkbaar met wat nu in de rundveesector gebeurt. Deze technieken hebben weinig gonadotrofinen nodig, maar zijn nog altijd heel inefficiënt.? ZWAARLIJVIGHEID.De Zwitserse farmaciereus Roche ziet de zaken groot. Naar aanleiding van zijn honderdste verjaardag organiseerde het bedrijf in de moederzetel te Bazel een symposium over de genetische basis van ziekten bij de mens. Roche heeft een sterke traditie op het vlak van biotechnologie. Het was de eerste grote farmaceutische firma die een gespecialiseerd biotechnologiebedrijf overkocht, met name Genentech. Het verwierf belangen in een aantal andere spitstechnologiebedrijven, zoals het Amerikaanse Millennium Pharmaceuticals. Met Millennium wordt gewerkt aan een biotechnologische benadering van de strijd tegen onder meer zwaarlijvigheid (obesitas). Zwaarlijvigheid is de fysieke vertaling van de opstapeling van vet in het lichaam, die een gevolg is van het uit balans geraken van energievoorziening en energieverbruik. Het probleem neemt in omvang toe. In de Verenigde Staten (VS) is al bijna 20 procent van de mensen zwaarlijvig. In de meeste Europese landen is dat nog minder dan 10 procent, maar een groeiend deel van de populatie lijdt daar aan overgewicht : het lichaam is te zwaar voor zijn lengte. Zwaarlijvigheid is de volgende stap. Nu zouden al tweehonderd miljoen mensen in Europa en de VS minstens aan overgewicht lijden. Geschat wordt dat dit begin volgende eeuw tot de helft van de bevolking kan oplopen. De gevolgen voor de volksgezondheid zijn uiteraard groot, want zwaarlijvigheid verhoogt de risico's op onder meer problemen met hart en bloedvaten. De oorzaken van het uit balans geraken van aanbod en verbruik van energie zijn nog niet goed begrepen. Het betreft ongetwijfeld een complex van factoren die elkaar beïnvloeden. Het is evident dat vele daarvan verband houden met de controle op eetlust en verzadiging. Ongeveer de helft zou zijn oorsprong buiten het lichaam vinden, onder meer in voeding en levensstijl. De andere helft zou door genetische factoren worden gestuurd. Er zijn ondertussen vijf genen geïdentificeerd die bij muizen, een rol spelen bij het ontstaan van zwaarlijvigheid. Eén daarvan is het ob-gen, dat de informatie bevat over het eiwit leptine. Het is actief bij de coördinatie tussen de voedselinname en de energiebalans in het lichaam. Toediening van leptine, dat door middel van recombinant-DNA-technologie werd aangemaakt, leidde bij muizen en ratten van wie het ob-gen werd uitgeschakeld, tot een vermindering van de voedselopname en een afname van het lichaamsgewicht. Het onderzoek spitst zich nu toe op het ontdekken van het mechanisme dat het eiwit gebruikt om op de energiebalans in te grijpen. Er is aangetoond dat een kort eiwit uit de hersenen (het neuropeptide Y) daarin tussenkomt. Dit eiwit stimuleert de drang tot eten. Het leptine werkt als een soort terugkoppeling : het blokkeert in de hersenen de activiteit van het neuropeptide, en stopt zo de voedselopname. Het blootleggen van dit mechanisme moet op termijn leiden tot de ontwikkeling van nieuwe en krachtige geneesmiddelen. Daar wordt hard aan gewerkt, omdat de farmaceutische industrie zwaarlijvigheid beschouwt als ?de grootste onaangeroerd gebleven therapeutische markt in de westerse wereld.? De ontwikkelingen in het genetisch onderzoek moeten het openbreken van deze markt vergemakkelijken. Evident is dat niet. De genetische informatie van de mens ligt opgeslagen in een honderdduizendtal genen, die coderen voor alles wat nodig is om een lichaam efficiënt te laten functioneren. Wetenschappers brengen die genen in kaart, ontrafelen hun inhoud, bekijken het eiwit dat ze produceren, en proberen de biologische functie daarvan te achterhalen met een batterij gespecialiseerde technieken. Als de cyclus niet te complex is, kunnen middelen worden gezocht om erop in te grijpen. PREVENTIE.Een aantal ziekten heeft een duidelijke genetische basis : de oorzaak ligt in een fout in een enkel gen. Mucoviscidose en de ziekte van Huntington zijn voorbeelden. Nu wordt vermoed dat de meeste gewone aandoeningen op zijn minst een genetische component hebben. De vatbaarheid voor ziekten zou het resultaat zijn van een spel tussen genetische voorbestemdheid en omgevingsfactoren. Het doorgronden van deze interactie is een belangrijk aspect van het zoeken naar middelen om ziekten te bestrijden. In de speurtocht naar een efficiënte behandeling van zwaarlijvigheid worden onder meer twee speciale groepen van zwaarlijvige mensen onderzocht : een groep vrouwen in het westen van de VS en een groep Chinese boeren. Uitgebreide screening van het genetisch materiaal van deze mensen moet de identificatie van de afwijkende genen mogelijk maken, en de basis leggen voor het verdere werk. De nieuwe geneesmiddelen moeten bij voorkeur kleine en eenvoudige moleculen met een sterk effect zijn. Preventie moet een sleutelrol spelen in de genetische behandeling van de toekomst. Diagnosetests moeten mensen met risico's identificeren, die vervolgens rekening kunnen houden met hun extra vatbaarheid, en hun levensstijl aanpassen, al dan niet geholpen door genetisch in elkaar geknutselde middelen. Het werk staat echter nog maar in zijn kinderschoenen. Op dit ogenblik zijn een vijftigtal genen in verband gebracht met ziekten. De stap van zo'n identificatie naar een geneesmiddel is groot. ?Functionele studies blijven de flessenhals,? zei een wetenschapper van Roche tijdens het symposium in Bazel : het blijft moeilijk om de functie te achterhalen van het eiwit dat een gen produceert. Enorm veel onderzoek is nodig. Dat werk is peperduur. De vrees bestaat dan ook dat de geneeskunde van morgen een dure aangelegenheid zal worden. Het is niet duidelijk hoe de onderzoekskosten in tijden van krimpende budgetten voor sociale zekerheid gerecupereerd zullen kunnen worden, zonder de ontwikkeling van een klassengeneeskunde in de hand te werken, waarbij alleen rijkere mensen zich de beste behandelingen kunnen veroorloven. Over deze problematiek kan nog rustig worden nagedacht. De presentaties in Bazel werden door wetenschappers van het bedrijf zelf omschreven als ?niet helemaal sciencefiction, maar toch ook niet de geneeskunde van morgen.? Wat door Roche zelf op treffende wijze werd geïllustreerd door de lezingen over genetica af te sluiten met de voorstelling van een nieuw middel tegen zwaarlijvigheid dat op klassieke wijze werd gesynthetiseerd uit een bodembacterie. Toediening ervan, in combinatie met een gecontroleerd dieet, zou de opname van vet in de darm verhinderen. De aanwezigen op het symposium stonden ineens weer met twee voeten in de realiteit. Wat niet wil zeggen dat het niet goed is om op tijd over de toekomst na te denken. Dirk Draulans Serono collecteert dit jaar op ambachtelijke wijze 60 miljoen liter urine van vrouwen in de menopauze.Roche probeert de biochemische cyclus die leidt tot zwaarlijvigheid, te ontrafelen en bij te sturen.Eiwitten danken hun goede werking aan een speciale driedimensionele structuur.