Vernuft schuilt dikwijls in de kleine dingen. Die grote inzichten kunnen opleveren. De 36-jarige Belg Lothar Steidler begrijpt nog altijd niet waarom niemand eerder op het idee is gekomen om onschadelijke bacteriën genetisch zo bij te sturen dat ze in het lichaam van moeilijk te genezen patiënten geneesmiddelen gaan produceren.
...

Vernuft schuilt dikwijls in de kleine dingen. Die grote inzichten kunnen opleveren. De 36-jarige Belg Lothar Steidler begrijpt nog altijd niet waarom niemand eerder op het idee is gekomen om onschadelijke bacteriën genetisch zo bij te sturen dat ze in het lichaam van moeilijk te genezen patiënten geneesmiddelen gaan produceren. 'In feite maken de bacteriën in onze plaats low tech medicamenten voor de mens en leveren ze die precies dáár af waar ze nodig zijn', vat Steidler de essentie van zijn gloednieuwe procedure samen. Binnenkort zal de methode voor het eerst op mensen worden getest. 'Een wereldprimeur', aldus een beheerst trotse Steidler. 'De eerste keer dat een levende genetisch gemanipuleerde bacterie als geneesmiddel wordt gebruikt.' Het gaat dus wel degelijk om een geneesmiddel - alleen door artsen toe te dienen - en niet om een voedingsmiddel dat genetisch zo is bijgestuurd dat het gezonder wordt. 'Onze bacteriën zullen nooit in de yoghurtrekken van supermarkten te koop zijn', stelt de ontdekker kordaat. Steidler werkt bij het Departement Moleculair Biomedisch Onderzoek van de Gentse tak van het Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie (VIB). In de wirwar van smalle gangetjes vol kasten en meestal openstaande deuren die naar met papier volgepropte kantoortjes leiden, is al heel wat baanbrekend onderzoek verricht. Hier vonden onder meer de technologische ontwikkelingen plaats die uitmondden in het vermaarde biotechnologiebedrijf Innogenetics - een van de pijlers van de Derde Industriële Revolutie Vlaanderen van wijlen Gaston Geens. 'Onze eenheid gebruikt bacteriën om op grote schaal menselijke eiwitten te produceren, waarvan de genetische basisinformatie in de bacterie werd gesmokkeld', legt Steidler uit. 'Dat is nuttig, want het is in vele gevallen bijna onmogelijk om essentiële eiwitten uit menselijke weefsels te isoleren, en vele geneesmiddelen zijn in feite eiwitten.'Een van de soorten die als productie-eenheid voor menselijke eiwitten werden ingeschakeld, was de melkzuurbacterie Lactococcus. 'Het viel ons op dat ze niet geweldig veel produceerde, maar in tegenstelling tot andere soorten bleek ze geen hinder te ondervinden van het feit dat ze vreemd genetisch materiaal ingeplant had gekregen. Ze bleef gewoon doorgroeien. Toen daagde het ons dat we ze misschien voor méér konden gebruiken dan als passieve productiemachine voor eiwitten.' Daarenboven is de melkzuurbacterie de 'onschuld zelve' (dixit Steidler): ze wordt al meer dan tienduizend jaar door de mens geconsumeerd zonder dat ze tot de ontwikkeling van ziekten aanleiding heeft gegeven, ze maakt integraal deel uit van de kaas- en yoghurtproductie en ze kan probleemloos levend worden gegeten. De meeste mensen nemen zonder het te beseffen dagelijks een massa melkzuurbacteriën op. Met deze inzichten in het achterhoofd togen Steidler en zijn collega's aan het werk. Het kostte hen drie jaar om door middel van proeven op muizen aan te tonen dat het concept werkbaar was. Het bewijs werd in augustus 2000 gepubliceerd in het wetenschappelijke topvakblad Science. De resultaten waren verbluffend. 'We schrokken er zelf van', geeft Steidler toe. 'Onze genetisch gemanipuleerde melkzuurbacteriën hadden een heel sterk genezend effect bij muizen die aan zware darmontstekingen leden. Het overtrof onze stoutste verwachtingen.'De bacteriën in de proeven kregen een muizengen ingeplant dat de informatie bevat over de boodschappermolecule interleukine-10 (IL-10). Die komt tussen in het remmen van het afweermechanisme dat in actie treedt bij een ontsteking. Het is van groot belang dat het afweersysteem niet ongebreideld zijn gang kan gaan. Een aantal zware ziekten van de mens - de zogenaamde auto-immune aandoeningen - zijn een gevolg van het feit dat de afweer op hol slaat en cellen van het eigen lichaam aanvalt. Het duurde een tijd voor de wetenschappers de toe te dienen dosis hadden geoptimaliseerd, maar eens dát in de vingers ging het snel. Het door de bacteriën in de muizendarm geproduceerde IL-10 deed wat het doen moest: het remde de activiteit van het afweerstelsel, zodat de symptomen van de ontsteking onmiddellijk met de helft verminderden. 'De publicatie van ons werk kreeg veel weerklank', ondervond Steidler. 'In de sector van de maag- en darmziekten was er behoefte aan nieuwe concepten, want de meeste behandelingen zijn er meer dan tachtig jaar oud, en zijn niet echt efficiënt. Ons werk heeft veel hoop doen rijzen.'Darminfecties als de ziekte van Crohn zijn typische auto-immune aandoeningen. Per duizend mensen velt Crohn er 2,5. Sommige patiënten moeten veertig keer per dag met diarree naar het toilet. Hun afweersysteem valt de lichaamseigen bacteriën uit de darmflora aan. In de darm zitten gemiddeld twee kilogram uitwerpselen, waarvan elke gram 1000 miljard (!) bacteriën bevat. Het is moeilijk te bepalen tegen welke bacteriën het afweersysteem precies te keer gaat, zodat een behandeling zelden efficiënt is. Het lichaam raakt uitgeput, en de patiënten worden vermoeid, vermageren en verouderen snel. 'We beseften snel dat we de stap naar de mens moesten zetten', vertelt Steidler. 'We beseften ook dat dit geen eenvoudige stap was. Want voor het eerst zouden we genetisch gemanipuleerde bacteriën als het ware loslaten in het milieu, in casu de darm van de mens. Klinische tests met patiënten zouden als een analoog van veldproeven met genetisch gemanipuleerde gewassen beschouwd kunnen worden.'Steidler sloot een verbond met Sander van Deventer en Henri Braat van het Laboratorium voor Experimentele Interne Geneeskunde aan het Academisch Ziekenhuis in Amsterdam - een team dat tot de wereldtop inzake gastro-enterologie wordt gerekend. De Nederlanders begonnen aan een officiële procedure om in hun ziekenhuis de eerste mensen met Steidlers gemanipuleerde bacteriën te kunnen behandelen. De laatste dag voor hij aftrad (19 juli), gaf toenmalig minister van Leefmilieu Jan Pronk de toelating om de proeven uit te voeren. Een evaluatie door de Commissie Genetische Modificatie van het bevoegde ministerie, waarop iedereen kon reageren, leverde geen onoverkomelijke bezwaren op. 'De procedure nam een jaar in beslag en ging gepaard met een zware screening', legt de Nederlandse verantwoordelijke Braat uit. 'Ondanks de publieke bekendmaking van onze plannen kwam er weinig reactie, voor zover ik weet ook niet van drukkingsgroepen.'Dat was verrassend, want het 'loslaten' van genetisch gemanipuleerde organismen in de 'natuur' wekt altijd weerstand en zelfs woede op, zoals Steidler al mocht ondervinden. Hij ontving een (niet eens anonieme) brief met een duidelijk dreigement: hij zou voor zijn eigen welzijn beter met zijn proeven stoppen. Toch besloot de Nederlandse overheid dat de te nemen voorzorgen bij de test gelijksoortig moesten zijn aan die voor gentherapie, hoewel het dat in feite niet is: het vreemde gen wordt niet in menselijke cellen ingebouwd, het produceert via een gemanipuleerde drager alleen een geneesmiddel in de darm. Blijkbaar viel ook niemand erover dat een lichaam of een darm geïnterpreteerd kan worden als een biotoop waarvan nog lang niet alle aspecten begrepen zijn. Genetische genezing ligt veel beter in de markt dan de zwaar belaagde manipulatie in de landbouw ( zie kader). Zelfs drukkingsgroepen als Greenpeace die sterk tegen genetische manipulatie ageren, reageerden voorzichtig op de eerste berichten over de test. Toch bestaat het risico dat Steidlers gemanipuleerde melkzuurbacteriën hun informatie aan andere bacteriën doorgeven, of dat ze extra kenmerken vergaren, zodat ze zelf aan controle kunnen ontsnappen. De wetenschappers hebben dan ook niets - of toch zo weinig mogelijk - aan het toeval overgelaten. In een binnenkort te verschijnen publicatie leggen ze uit welke stappen ze hebben genomen om te voorkomen dat hun bacteriën de menselijke informatie die ze hebben meegekregen aan andere soorten doorgeven of - erger nog - in gezonde mensen tot expressie brengen, waardoor ze een normaal functionerende afweer zouden kunnen ontregelen. 'We hebben ervoor gezorgd dat de bacteriën, als ze niet meer nodig zijn, als het ware hun eigen graf delven', legt Steidler uit. 'Dat kostte ons twee jaar. We hebben een stukje uit hun genetisch materiaal weggenomen, zodat ze afhankelijk worden van een voedingssupplement dat de patiënt krijgt. Zonder dat supplement sterven ze snel af. Daarenboven hebben we het menselijk gen zó ingeplant dat het moeilijk aan andere bacteriën kan worden doorgegeven. Onze bacterie was sowieso een van de minst efficiënte in het doorgeven van genetische informatie.'De eerste klinische proef in Amsterdam, die waarschijnlijk half december van start gaat als er genoeg geschikte patiënten beschikbaar zijn, vindt plaats in een speciale verpleegeenheid waar de patiënten constant gemonitord zullen worden. Bedoeling is na te gaan of het concept ook bij de mens functioneert en of het met neveneffecten gepaard gaat. 'De patiënten zullen het hospitaal niet mogen verlaten tijdens de vier weken dat het experiment zal duren', stelt Steidler. 'Al hun uitwerpselen zullen worden opgevangen en gesteriliseerd. We zullen onderzoeken of het gen voor menselijk IL-10 effectief in de melkzuurbacteriën blijft zitten en niet naar andere soorten overspringt. Maar zelfs als er een beetje DNA zou ontsnappen, zou dat niet betekenen dat onze methode onbruikbaar is. Dan zal er wel een vergelijkende analyse van kosten en baten gemaakt moeten worden. Ook in dat geval zou ik optimist blijven, want de kosten verbonden aan de nu noodzakelijke levenslange behandeling van de ziekte van Crohn en haar neveneffecten zijn zo waanzinnig hoog, dat de baten die onze methode zal genereren sowieso opvallend zullen zijn. Als alles goed gaat, zal ons systeem de kostprijs van de strijd tegen darminfecties terugschroeven tot een fractie van wat nu betaald wordt.'Om zo ver te geraken, zal er echter veel moeten worden geïnvesteerd. Als de eerste test behoorlijke resultaten oplevert, zal de werkzaamheid van de methode moeten worden onderzocht in dure, klassieke dubbelblinde studies met veel patiënten. Dan zal de farmaceutische industrie moeten worden ingeschakeld. Het VIB heeft 'een platform- en enkele niche-octrooien' op Steidlers methode genomen, waarvan desgevallend ook de 'uitvinder' zal profiteren. Andere laboratoria nemen ondertussen Steidlers concept over. Een Amerikaanse ploeg start volgend jaar met klinische proeven rond bacteriën (streptococcen) die genetisch zo zijn gemanipuleerd dat ze geen zuren meer aanmaken en dus in de mond geen cariës meer veroorzaken. De resultaten bij ratten waren ook hier spectaculair. Een Franse ploeg zal gemanipuleerde melkzuurbacteriën gebruiken om een tekort aan vetoplossende enzymen (lipasen) als gevolg van een slecht functionerende pancreas te compenseren. 'Zowel voor deze twee toepassingen als voor de onze zouden ingrepen zonder genetische manipulatie veel meer risico's inhouden voor de patiënt, maar ze zouden desondanks niet langs allerhande commissies moeten passeren om gescreend te worden', zegt Steidler, die binnenkort verhuist naar een nieuwe en hypermoderne onderzoeksinstelling rond spijsverteringsziekten aan een Ierse universiteit. 'Ik heb geen problemen met screening en evenmin met een maatschappelijk debat ten gronde over de voor- en nadelen van gentechnologie. Ik heb wel problemen met wetenschappelijk onverantwoorde bangmakerij van het publiek. Daar wordt onze sector mijns inziens te veel en ten onrechte mee geconfronteerd.'Steidler maakt er zich geen zorgen over dat hij niet precies weet waarom zijn gemanipuleerde bacteriën alvast in muizen zulke goede genezers zijn. 'We weten dat het effect alleen bestaat als de bacteriën leven, en dat het zich ergens in het lymfeweefsel vlak onder het darmepitheel afspeelt. Als men alle geneesmiddelen waarvan het werkingsmechanisme niet ontrafeld is uit de handel zou nemen, zou er niet veel bij de apotheker blijven liggen. Zelfs het aloude aspirientje zou dan moeten verdwijnen. Het is niet omdat iets genetisch gemanipuleerd is dat het per definitie slecht is. Voor wat wij voor ogen hebben, is het alvast de beste methode. Want de manipulatie garandeert dat we weten welke wijziging we in de bacterie aanbrengen. Zo verhogen we de kans op succes bij patiënten. Ik ben er daarom ook rotsvast van overtuigd dat onze methode over afzienbare tijd zal worden ingezet in de strijd tegen tal van ziekten.'Dirk DraulansOnverwacht hadden de gemanipuleerde bacteriën een sterk genezend effect bij muizen.Steidler kreeg al een niet eens anonieme dreigbrief: hij moest stoppen met zijn werk.