Lessen uit de strijd tegen de pandemie: een derde prik is niet meer uit te sluiten

Hadden we iedereen meteen een griepvaccin gegeven, dan had het land niet in lockdown gehoeven, meent een Nederlandse expert. Kan kloppen. Een bloemlezing van de nieuwste inzichten in de strijd tegen het coronavirus.

Een sterke binnenkomer: viroloog Johan Neyts (KU Leuven) beet de spits af op het online symposium, georganiseerd door het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB), over de stand van zaken in het onderzoek naar het coronavirus en de ziekte covid-19 die het veroorzaakt. Hij begon met de melding dat hij op 20 september 2019 een lezing gaf op een symposium over ‘moderne virologie’ in de Chinese stad Wuhan, waar het coronavirus zijn intrede deed onder de mensen. Mogelijk circuleerde het er al tijdens zijn bezoek, want in december daagde het dat er een ernstig probleem was.

Neyts hamerde op zijn stokpaardje: de wereld moet middelen ontwikkelen tegen zoveel mogelijk virusfamilies. Die kunnen dan worden ingezet om een beginnende uitbraak eender waar de kop in te drukken. ‘In combinatie met lokale quarantainemaatregelen kun je zo vermijden dat een virale uitbraak uitgroeit tot een pandemie’, stelt hij. ‘Nu lopen we constant achter de feiten aan en moeten we erop rekenen dat we snel genoeg vaccins ontwikkelen. Vaccins kun je echter alleen maken als je greep hebt op de biologie van een virus. Antivirale middelen hebben een véél bredere werking. Je kunt ze op voorhand maken en bewaren om ze in te zetten als er ergens een uitbraak gesignaleerd wordt.’

Antigriepmiddelen

Het eerste antivirale middel waarvan is aangetoond dat het een, weliswaar bescheiden, effect op het coronavirus heeft, is remdesivir van de Amerikaanse producent Gilead. Het werd ontwikkeld om de vermenigvuldiging van het ebolavirus tegen te gaan. Het is een zogenaamde ‘nucleosideanaloog’: het fungeert als een fake bouwsteentje voor de RNA-molecule die de genetische informatie van het virus bevat. Als het virus vermenigvuldigd wordt en daarbij het fake bouwsteentje gebruikt wordt, sterft het uit in een lichaam. Het middel moet wel intraveneus worden toegediend, waardoor het dikwijls te laat komt om de virusvermenigvuldiging te remmen.

Dat is anders bij twee middelen die gemaakt zijn tegen het griepvirus, en eveneens ingrijpen op de virale vermenigvuldiging door valse RNA-bouwsteentjes in te brengen: favipiravir (een Japans product) en molnupiravir van de farmagigant Merck. ‘Beide kun je oraal innemen, wat ze gebruiksvriendelijker maakt’, zegt Neyts. ‘Ze geven redelijk goede resultaten in de tests, zelfs tegen de coronavirusvarianten. Opvallend: vooral de combinatie van beide middelen is veelbelovend. Dat zie je dikwijls in het onderzoek naar antivirale middelen. De strijd tegen aids kende een doorbraak toen er cocktails van antivirale middelen ter beschikking kwamen, waardoor het virus in het lichaam van patiënten aan banden kon worden gelegd.’

Veel wordt verwacht van een antiviraal middel van farmagigant Pfizer, die al geweldig scoorde door het succesvol commercialiseren van het coronavaccin van het Duitse pionierbedrijf BioNTech. De wetenschappelijke vakbladen Nature en Science brachten beide recent een overzicht van de antivirale middelen die ontwikkeld worden. Ze hadden veel aandacht voor het middel van Pfizer. Het bedrijf heeft een voorsprong, omdat het kon vertrekken van iets wat het ontwikkelde in 2003, toen het eerste sarsvirus in China opdook. Het virus kon toen zo snel aan banden worden gelegd dat de behoefte aan een antiviraal middel niet acuut bleek. ‘Het is moeilijk om een bedrijf ervan te overtuigen een middel te maken tegen iets dat niet bestaat’, morde een wetenschapper in Nature.

De inspanningen van toen lonen nu. De kans dat het onderzoek nog eens wordt stilgelegd is nihil, nu de wereld weet welke ontwrichtende gevolgen een pandemie op de maatschappij kan hebben. Het middel is een zogenaamde proteaseremmer: het hindert de werking van eiwitten die nodig zijn om lange virale voorlopereiwitten te verknippen in kleinere functionele eenheden. Proteaseremmers zijn succesvol gebleken in de strijd tegen aids en hepatitis C. Het middel van Pfizer zit in de laatste fase van klinische tests. Het zou het eerste zijn van naar schatting 239 antivirale moleculen die tegen het coronavirus gemaakt worden, dat op de markt komt.

Antilichamen

Wetenschappers zetten ook in op ‘monoklonale antilichamen’: synthetische varianten van antistoffen uit onze afweer. Ze binden zich aan het virus om verdere vermenigvuldiging en verspreiding in een lichaam tegen te gaan. De Italiaanse expert Davide Corti gaf op het VIB-symposium een stand van zaken.

Er zijn een honderdtal antilichamen in de maak voor de strijd tegen kanker, maar slechts veertien voor de strijd tegen infecties. Er is dus nog werk aan de winkel voor er een efficiënt antilichaam tegen het coronavirus zal zijn. Ze lijken zich wel aan het virus te hechten, met name aan het stekeleiwit dat het gebruikt om cellen te infecteren, maar ze verhinderen de infectie niet altijd. Toch zijn er veelbelovende resultaten, onder meer met een middel dat Corti’s team ontwikkelde en dat op 23 juni de goedkeuring kreeg om als ‘noodoplossing’ te worden ingezet. ‘Maar er is onderzoek nodig om nog betere antilichamen te maken en betere manieren om ze toe te dienen’, besloot Corti.

Nu moet men monoklonale antilichamen intraveneus inspuiten, wat de toepassing bemoeilijkt. Niet iedereen is er enthousiast over, ook omdat ze duur zijn – een analyse in Science ging ervan uit dat een behandeling tussen de 1000 en 2000 dollar zal kosten. Maar het blad rapporteerde ook resultaten uit grootschalig onderzoek, waaruit bleek dat een combinatie van twee monoklonale antilichamen van het Amerikaanse biotechbedrijf Regeneron Pharmaceuticals een vijfde van de mensen die met een covidbesmetting in het ziekenhuis belanden omdat ze onvoldoende antistoffen aanmaken, in leven houdt. Zoiets geeft technologie wind in de zeilen. De twee middelen binden zich elk op een verschillende plek aan het stekeleiwit, waardoor het virus geen cellen meer kan binnendringen.

Long covid

De strijd tegen het coronavirus is één ding, de strijd tegen de ziekte die het veroorzaakt is iets anders. Op de dag van het symposium was het virus op weg naar 4 miljoen doden wereldwijd, officieel dan, want het werkelijke aantal zal een stuk hoger liggen. Een massa patiënten belandt in het ziekenhuis met zware symptomen, die al dan niet uitmonden in wat long covid genoemd wordt: ernstige langetermijngevolgen van de besmetting. Longarts Bart Lambrecht (VIB/UZ Gent) had op het symposium wel wat goed nieuws: ‘We zijn een tijdje bang geweest voor blijvende longschade bij veel patiënten, maar de grote meerderheid komt er toch ongeschonden door, zelfs na een verblijf van maanden op een afdeling intensive care van een ziekenhuis.’

Chinese onderzoekers, die voorsprong hebben in de analyse van langetermijneffecten omdat de ziekte in China begon, besloten in The Lancet Respiratory Medicine dat er bij ‘slechts’ 5 procent van de opgenomen covidpatiënten na een jaar nog problemen met de longen zijn. Vanaf een halfjaar is herstel bij de meeste mensen merkbaar. De studie sloot wel patiënten uit die kunstmatige beademing hadden gekregen – de machine zelf kan schade aan de longen veroorzaken. Rokers en mensen met ernstige onderliggende aandoeningen die de longen belasten, werden evenmin opgenomen.

Lambrecht legde omstandig uit wat het coronavirus aanricht in onze longen – hoewel het de meeste organen in ons lichaam kan beïnvloeden blijft het een virus van de luchtwegen. Het is bekend dat mensen met aanvankelijk slechts milde symptomen van een besmetting na een tiental dagen toch ernstig ziek kunnen worden, vooral als gevolg van ontstekingsreacties in de longen. Lambrecht schat het aantal op 15 tot 20 procent van het totaal. Sommige patiënten evolueren in vijf dagen tijd van lichtjes ziek naar een zware longaandoening.

‘Het verschil tussen dit coronavirus en de andere die we kennen, is dat het huidige virus doordringt tot in de longblaasjes’, zegt Lambrecht. ‘De meeste coronavirussen komen niet verder dan de bovenste luchtwegen. De longen zijn een geval apart in de verdediging van ons lichaam, want ze staan enerzijds in rechtstreekse verbinding met de buitenwereld, waardoor ze ongewenste elementen binnen kunnen krijgen, maar anderzijds is de wand van de longblaasjes heel dun, want hij moet goed doorlaatbaar zijn voor de gasuitwisseling die de basisfunctie van de longen is: zuurstof naar het bloed, koolstofdioxide naar buiten.’

‘Het longweefsel heeft bijgevolg een aangepaste afweer, die steunt op alveolaire macrofagen, cellen die onder meer als een stofzuiger rookdeeltjes en virussen opzuigen. Maar het huidige coronavirus infecteert niet alleen de longblaasjeswand, het valt ook de macrofagen aan. Die pompen dan aan de lopende band cytokines uit: stoffen waarmee ze in feite om hulp roepen bij de rest van de afweer. Vervolgens worden de longen bestookt door cellen uit de gewone afweer, waardoor ze in de problemen komen. Bovendien sijpelt er als gevolg van de beschadiging van de longblaasjes vloeistof uit, de bloedbaan in.’

Het is nog altijd zoeken naar de beste manier om de zogenaamde ‘cytokinestorm’ in de longen van covidpatiënten te counteren. Tests met klassieke ontstekingsremmers leveren gemengde resultaten op. De ontstekingsremmer dexamethasone verricht goed werk en heeft volgens sommigen wereldwijd al een miljoen mensenlevens gered, maar hij kan uitsluitend toegediend worden aan zwaar zieke patiënten en het is nog altijd niet duidelijk wat de optimale dosis en toedieningsduur is. Van het antireumamiddel tocilizumab werd ook heil verwacht, maar een onderzoek onder leiding van Lambrecht zelf temperde de verwachtingen: de ontstekingen verminderen wel, maar de patiënten worden niet sneller beter.

‘Er wordt verwoed gezocht naar een andere aanpak’, stelt Lambrecht. ‘Een vraag is of het mogelijk is de cellen uit de gewone lichaamsafweer die aankomen na de roep om hulp van de macrofagen, zelf om te bouwen tot macrofagen voor ze aan hun ontstekingsremmende activiteit beginnen. Er circuleren nog niet gepubliceerde resultaten van een middel uit de kankergeneeskunde dat een goed effect zou hebben op zowel de zuurstofvoorziening in de longen van covidpatiënten als de strijd tegen de ontsteking. Het heeft er alle schijn van dat het kan werken.’

Aangeboren afweer

De meeste therapeutische opties hebben vooral een ‘schadebeperkend’ effect. Een compleet nieuwe aanpak, die op het symposium eventjes aan bod kwam, is het ’trainen van het afweersysteem’ – ook in de strijd tegen griep een hot topic. Het blad New Scientist bracht een lange analyse van het procedé. Onze afweer bestaat in essentie uit twee onderdelen: het ene aangeboren, het andere adaptief. Het laatste beschouwen velen als de klassieke afweer, met B-cellen die antistoffen maken tegen virussen en andere aanvallers en T-cellen die geïnfecteerde cellen uitschakelen. Ze kunnen geheugencellen vormen, die altijd klaar zijn om een nieuwe aanval van dezelfde aanvaller te counteren. Het systeem past zich voortdurend aan nieuwe bedreigingen aan.

Maar het adaptieve deel is initieel nogal traag als het moet reageren op een nieuwe aanvaller. Gelukkig is er dan het aangeboren deel, waarvan het belang pas de jongste tien jaar is doorgedrongen. Het steunt op cellen als neutrofielen en macrofagen die snel reageren op wat er binnenkomt. Dat het aangeboren deel van het immuunsysteem ‘getraind’ kan worden, volgde uit experimenten waaruit bleek dat vaccinatie tegen een bepaalde aandoening (zoals griep) een breder effect tegen andere aanvallers kan hebben. Een vaccin kan dus enerzijds een adaptieve waarde hebben tegen de aanvaller waartegen het gemaakt is, maar anderzijds kan het ook een effect hebben op de aangeboren afweer, waardoor het eveneens de reactie op andere aanvallers kan stimuleren.

De Nederlandse immunologieexpert Mihai Netea (Radboud Universiteit), die bewijs leverde dat het concept kan werken, zegt in New Scientist dat een griepvaccin bescherming lijkt te bieden tegen een coronabesmetting. In de eerste coronavirusgolf in Nederland hadden mensen die een griepvaccin kregen 39 procent minder kans om in het ziekenhuis te belanden met covid-19 dan anderen. Netea stelt zelfs dat als er in maart 2020 massaal ingezet was op griepvaccinatie, er voldoende tijd was gewonnen om specifieke coronavaccins te ontwikkelen zonder dat er lockdowns nodig waren geweest – een controversiële stelling. Het is ongetwijfeld een thema dat aan belang zal winnen.

Griepvaccins zijn uiteraard minder efficiënt tegen het coronavirus dan de vaccins die specifiek tegen het virus ontwikkeld worden. De wetenschappelijke wereld leverde een huzarenstuk door in minder dan een jaar tijd efficiënte vaccins tegen het coronavirus op de markt te brengen. In sommige landen zijn ook de vaccinatiecampagnes uiterst efficiënt. Vlaanderen spant daarbij de kroon. Volgens vaccinologe Isabel Leroux-Roels (UZ Gent) was Vlaanderen in de week van 14 juni ‘de snelste vaccineerder ter wereld’. ‘Als ons voetbalteam het even goed doet als ons vaccinatieteam, wordt het Europees kampioen’, stelde Leroux-Roels monkelend op het VIB-symposium. Ondertussen weten we dat dat niet het geval is.

Vaccins op kamertemperatuur

Wereldwijd worden er nu 119 vaccins klinisch getest voor gebruik tegen het coronavirus. Acht zijn goedgekeurd voor algemeen gebruik, acht andere voor gedeeltelijk gebruik. Slechts voor vier vaccins werd het onderzoek gestaakt wegens tegenvallende resultaten. Dat belet niet dat er voor andere geen hindernissen opduiken. Het met veel gedruis aangekondigde mRNA-vaccin van het Duitse Curevac geeft tegenvallende resultaten, mogelijk omdat het niet in een voldoende hoge dosis kan worden toegediend zonder neveneffecten uit te lokken. Ook het vaccin van het Brits-Franse conglomeraat GSK-Sanofi gaf ontgoochelende resultaten, waardoor het moest worden geheroriënteerd.

‘In september verwachten we resultaten voor dat laatste vaccin’, zegt Leroux-Roels. ‘Vanaf volgende maand zullen er meer vaccins op de markt komen. Het is niet omdat er al goede vaccins op de markt zijn, dat nieuwe niet meer nodig zijn. Om de hele wereld te vaccineren hebben we vaccins nodig die op kamertemperatuur bewaard kunnen worden. Momenteel is slechts 0,9 procent van de bevolking in ontwikkelingslanden minstens gedeeltelijk gevaccineerd, tegen 22 procent in de hele wereld en 57 procent in ons land. Als we het virus onder controle willen krijgen, moet er overal gevaccineerd worden.’

Voorlopig doen de bestaande vaccins het goed tegen de virusvarianten. Het Pfizervaccin biedt 80 procent bescherming tegen de deltavariant, het vaccin van AstraZeneca 60 procent. Verwacht wordt dat de deltavariant tegen eind augustus 90 procent van de besmettingen in Europa voor zijn rekening zal nemen. ‘Delta’s succes toont aan dat wetenschappers nog altijd niet in staat zijn om een gevaarlijke virusvariant op tijd te detecteren om zijn verspreiding te kunnen beperken’, zei een viroloog in Science.

Vaccinfabrikanten werken al aan vaccinvarianten die specifiek op de virusvarianten gemikt zijn. Ze zouden eventueel gebruikt kunnen worden als een derde prik, mogelijk in de herfst. ‘We weten dat de hoeveelheid antistoffen in het bloed na verloop van tijd afneemt’, zegt Leroux-Roels, ‘maar we weten nog niet vanaf welk gehalte we minder beschermd zijn. Dat we nieuwe uitbraken beginnen te zien in kwetsbare groepen, zoals in woonzorgcentra, lijkt erop te wijzen dat we een derde prik nodig zullen hebben, zeker voor mensen met een verzwakte immuniteit. Bij ons is er nog geen aanbeveling voor, maar in Frankrijk wel. Daar spreken ze al over een vierde prik.’

Er groeit ook wetenschappelijke consensus voor de mogelijkheid dat het nuttig is om een tweede (of eventueel derde) prik te geven met een ander vaccin dan het eerste. De Duitse kanselier Angela Merkel illustreerde dat door zich als tweede prik met Moderna te laten behandelen, nadat ze eerst AstraZeneca had gekregen. Een combinatie van middelen kan een extra respons geven.