De link tussen buik en brein: kunnen probiotica helpen om depressie te bestrijden?

Zonder darmbacteriën kunnen wij niet leven. Ze verteren mee ons voedsel en verschaffen de eerste verdedigingslinie tegen aanvallers van buitenaf. Volgens de Vlaamse expert Jeroen Raes kunnen darmbacteriën mogelijk zelfs helpen om psychische aandoeningen zoals depressie te behandelen.

Tien jaar geleden zou iemand die beweerde dat microben in onze darm een effect hebben op onze hersenen en dus ook op ons gedrag uitgelachen zijn. Dat is vandaag niet langer het geval. Prominente vakbladen als Nature en Science besteden bijvoorbeeld aandacht aan het onderzoekswerk van microbioloog en bio-informaticus Jeroen Raes van de Leuvense tak aan het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB). Hij publiceerde onlangs in Nature Microbiology een studie die tot het besluit kwam dat minstens twee belangrijke stammen van darmbacteriën afwezig zijn bij mensen met een depressie. Volgens Nature is het nu de grote uitdaging om de weg te vinden waarlangs stoffen geproduceerd door darmbacteriën de hersenen beïnvloeden. Science besluit dat de studie van Raes en zijn team een erg duidelijk signaal voor de medische wereld is om werk te maken van microbiologisch onderzoek van patiënten in de geestelijke gezondheidszorg.

Het is aanlokkelijk om een verband te leggen tussen ontstekingen in de darm en ontstekingen in het hoofd.

In het onderzoek naar een link tussen darm en hersenen waren eerder al studies met proefdieren uitgevoerd. Zo bleek het mogelijk muizen die een vorm van autisme hebben te genezen door de flora van hun darm te vervangen door die van gezonde muisjes. Dat bracht sommige wanhopige ouders van zwaar autistische kinderen ertoe om thuis zelf darmfloratransplantaties uit te voeren, waarbij ze de darminhoud van hun kind wegspoelen en vervangen door een cocktail van hun eigen flora. Omdat een darmfloratransplantatie een vrij ambachtelijke aangelegenheid is die geen medische kunstgrepen of specifieke medicatie vereist, is controle daarop bij mensen thuis zo goed als onmogelijk. Geen enkele ernstige arts of wetenschapper zal die praktijk evenwel goedkeuren. Integendeel, experts als Jeroen Raes keuren haar radicaal af, onder meer wegens de kans op complicaties.

Het is dus niet bekend of de ingreep bij mensen autisme kan helpen bestrijden. Volgens Science is er recent in Zwitserland wel een klinisch experiment gestart voor de behandeling van depressieve mensen met een darmfloratransplantatie. Enkele kleinschalige studies suggereerden eerder een link tussen de geestelijke gezondheid en de samenstelling van de darmflora, maar het aantal proefpersonen was te beperkt om er sluitende conclusies uit te kunnen trekken.

Gelukshormoon

In 2012 verscheen in Molecular Psychiatry een eerste studie die suggereerde dat de productie van de prikkeloverdrager serotonine, ook wel het ‘gelukshormoon’ genoemd, in de hersenen van muizen werd beïnvloed door de status van de darmflora in hun babyfase.

In 2015 toonden andere onderzoekers in Cell aan dat sommige bacteriën in de darmflora van muizen zelf serotonine produceren. Liefst 90 procent van de serotonine in het lichaam zou in de darm en de darmwand geproduceerd worden. De bacteriën producéren trouwens niet alleen serotonine, ze stimuleren specifieke cellen uit de darmwand ook om zelf serotonine aan te maken. De productie van de stof zou mee aan de basis liggen van de ontwikkeling van het prikkelbaredarmsyndroom en osteoporose.

Het team van Jeroen Raes beschikte voor zijn onderzoek naar een link tussen darmbacteriën en depressie over een schitterend instrument: het Vlaams Darmflora Project. In samenwerking met apothekers verzamelde het de voorbije vijf jaar van duizenden Vlamingen een stoelgangstaal, naast gegevens over hun levensstijl en gezondheid, niet alleen op basis van een enquête maar ook aan de hand van informatie verschaft door huisartsen. Uiteindelijk analyseerde het de gegevens van meer dan duizend mensen, waarvan er 173 aangaven depressief te zijn of op zijn minst een lagere levenskwaliteit dan gemiddeld te hebben.

‘We hebben de gegevens uit ons grootschalig darmfloraproject eerst heel algemeen bekeken, om na te gaan hoe groot de variatie in de gezonde darmflora is’, vertelt Raes. ‘Dat leverde heel wat informatie op over de individuele samenstelling van de darmflora, die we twee jaar geleden in Science konden publiceren. Zonder darmflora kunnen wij niet leven. We leven in een vorm van symbiose, van vanzelfsprekende samenwerking, met de microben in onze darm. Ze verteren mee ons voedsel en verschaffen de eerste verdedigingslinie tegen aanvallers van buitenaf. De meeste mensen krijgen vanaf de geboorte een cocktail van darmbacteriën mee, die in het begin nog instabiel is, maar na enkele jaren stabiliseert. Er zijn honderden stammen van darmbacteriën die in verschillende verhoudingen kunnen voorkomen. Als je drastisch je voedingspatroon wijzigt, veranderen die verhoudingen, maar als je weer overschakelt op je gewone voeding, krijg je snel opnieuw je oorspronkelijke darmflora. Zo hebben de meeste mensen een specifieke cocktail.’

Boterzuur

De bedoeling is dat de inzichten rond de darmflora zullen leiden tot een nieuw soort geneeskunde, waarbij een aanpassing van de darmflora tot genezing kan leiden. Zo vond het team van Raes al een groep darmbacteriën die gelinkt lijkt te zijn aan de ziekte van Crohn: een darmziekte die het resultaat is van aanvallen van het eigen afweersysteem op darmcellen. Het team werkt ook samen met de ploeg van maag- en darmspecialiste Séverine Vermeire van het Universitair Ziekenhuis (UZ) Leuven aan een dubbelblinde klinische proef rond het effect van darmfloratransplantatie op de behandeling van colitis ulcerosa: een vorm van zware chronische darmontsteking. De resultaten daarvan worden in de herfst verwacht.

‘Het is geweldig spannend,’ zegt Raes, ‘want omdat het een dubbelblinde proef is hebben we helemaal geen zicht op wat de resultaten zullen zijn. We weten zelfs niet welke patiënt een nieuwe darmflora ingeplant kreeg en welke opnieuw een staal van zijn eigen flora, als controle. Het is een omslachtig gegeven, maar het is de enige manier om als wetenschapper vat te krijgen op het succes van een ingreep.’

De analyse van de stalen uit het Vlaams Darmflora Project leverde meteen resultaten op: twee groepen bacteriën – de geslachten Coprococcus en Dialister – en mogelijk nog een derde groep zijn afwezig in de darmflora van depressieve mensen. De onderzoekers konden het resultaat bevestigen met een analyse van een grote groep Nederlanders uit het project Lifelines van de universiteit van Groningen en met een gerichte analyse van de darmflora van psychiatrische patiënten met een zware depressie van het UZ Leuven.

We leven in een vorm van symbiose, van vanzelfsprekende samenwerking, met de microben in onze darm.

‘Drie keer kregen we onafhankelijk van elkaar min of meer hetzelfde resultaat’, legt Raes uit. ‘Het lijkt bijgevolg om een sterk signaal te gaan. Daarenboven hebben we een computerprogramma gemaakt, waarmee we het genoom van meer dan vijfhonderd darmbacteriën gescand hebben op hun potentieel om stoffen te produceren die ons brein en ons zenuwstelsel kunnen beïnvloeden. Sommige bacteriën zijn in staat een heleboel van die stoffen aan te maken. Uiteindelijk kwamen er 56 substanties met een mogelijk effect op de hersenen uit de bus. Eén daarvan is een stof gelinkt aan de dopamine die belangrijk is voor de sturing van het beloningssysteem in ons brein. Ze is ook geassocieerd met een betere mentale levenskwaliteit. De Coprococcusbacterie blijkt een producent van die stof te zijn.’

Twee van de drie bij depressie afwezige bacteriestammen produceren boterzuur uit vezels en koolhydraten. Dat is een bekende ontstekingsremmer in de darm. ‘De bewijzen stapelen zich op voor de stelling dat depressie een door ontsteking uitgelokte aandoening is’, stelt Raes. ‘Het is dan ook aanlokkelijk om een verband te leggen tussen ontstekingen in de darm door de afwezigheid van remmers en ontstekingen in het hoofd. Maar misschien zijn er andere factoren in het spel, zoals de mogelijkheid dat depressieve mensen anders gaan eten, waardoor hun darmflora zich aanpast. In een volgende fase van ons onderzoek willen we het causale verband aantonen tussen de afwezigheid van deze bacteriën en depressie.’

Probiotica

Raes en zijn team plannen nu experimenten met muizen. Ze willen ook nagaan of het toedienen van de afwezige bacteriën als een vorm van probiotica een effect kan hebben op de depressie. Er zijn her en der al artsen die op kleine schaal experimenteren met probiotica als behandeling voor depressie, maar geen enkele gebruikt de bacteriën die uit deze studie als cruciaal naar voren kwamen. De resultaten zullen wel wat op zich laten wachten. ‘Het is de harde realiteit van het moderne geneesmiddelenonderzoek dat er gemakkelijk vijf tot tien jaar nodig is om een positief gezondheidseffect van een nieuwe behandeling te bewijzen, en een middel te maken dat zonder groot risico op de markt kan worden gebracht.’

Raes vertelt ook dat bodem- en luchtbacteriën geen stoffen lijken te produceren die een effect op onze hersenen kunnen hebben. De productie daarvan zou specifiek gekoppeld zijn aan onze darmflora. Via een effect op de nervus vagus, de belangrijke zenuw die de darm en de hersenen verbindt, zouden stoffen uit de darm de activiteit van de hersenen kunnen beïnvloeden – en uiteraard omgekeerd: de hersenen kunnen zo signalen naar de darm sturen.

Het is in ieder geval een intrigerende gedachte dat wij leven in permanente interactie met darmbacteriën die mee ons gedrag bepalen.

‘Dat lijkt erop te wijzen dat onze darmbacteriën in de loop van hun evolutie specifieke stoffen zijn gaan produceren met de bedoeling een effect op onze hersenen te hebben’, legt Raes uit. ‘Zo zouden ze de symbiose – het samenleven met de mens als gastheer – maximaal kunnen exploiteren. Ze zouden de hersenen kunnen stimuleren om het type voeding te gaan zoeken dat zij nodig hebben. Er zijn al parasieten in de natuur gevonden die het gedrag van een tussengastheer (bijvoorbeeld een slak of een mier) zo bijsturen dat ze gemakkelijker opgegeten worden door een dier (respectievelijk een vogel of een schaap) dat de parasiet nodig heeft om zijn levenscyclus rond te krijgen. Iets vergelijkbaars zou met de darmflora aan de orde kunnen zijn, maar dan zonder de schadelijkheid die aan een parasiet verbonden is. Het is in ieder geval een intrigerende gedachte dat wij leven in permanente interactie met darmbacteriën die mee ons gedrag bepalen.’

Het team van Raes blijft na deze zoveelste baanbrekende ontdekking niet bij de pakken neerzitten. Het werkt aan een grootschalige screening van het genoom van de mensen uit het Vlaams Darmflora Project om na te gaan of er verbanden bestaan tussen de genen van mensen en hun darmflora. Het rondt een project af waarbij de evolutie van de darmflora van een aantal mensen gedurende 150 dagen intensief gevolgd werd – daarvoor moeten 15.000 stoelgangstalen geanalyseerd worden. Er wordt binnenkort ook een vervolg op het Vlaams Darmflora Project uitgerold om te kijken of de darmflora van de duizenden deelnemers van vijf jaar geleden dezelfde is gebleven, en als hij veranderd is, in welke zin.

Ten slotte zijn er plannen om te speuren naar verbanden tussen de darmflora en ziektes van de hersenen zoals alzheimer, parkinson en autisme.

Kanker

Het feit of een patiënt goed of slecht reageert op een immuuntherapie, waarbij zijn eigen afweer gestimuleerd wordt om kankercellen aan te vallen, blijkt mee af te hangen van zijn darmflora. Het verschijnsel werd uitgebreid belicht in Nature. Bepaalde bacteriën (onder meer uit de bifidusfamilie) zouden het effect van een immuuntherapie bij hun drager verhogen. Ze zouden signalen naar de afweercellen sturen om hun tumorbestrijdende capaciteit te stimuleren. Er wordt nu onder meer nagegaan of een darmfloratransplantatie kan helpen om een immuuntherapie te doen aanslaan.

Parkinson

Een recente stand van zaken van het onderzoek in The Journal of Parkinson’s Disease suggereert dat op zijn minst bij een aantal patiënten de ziekte in de darm kan beginnen. Uit sommige studies blijkt dat ook parkinsonpatiënten een specifieke darmflora hebben. Als die microben stoffen produceren die door het stimuleren van de nervus vagus prikkels naar de hersenen sturen, is het niet uitgesloten dat ze neurologische effecten uitlokken die uitmonden in de klassieke symptomen van de ziekte.

Multiple Sclerose

Een studie gepubliceerd in Science Translational Medicine concludeert dat specifieke T-cellen uit onze afweer in onze darm overgestimuleerd kunnen raken als reactie op stoffen afgescheiden door bepaalde bacteriën. Als ze vervolgens in de hersenen terechtkomen, kunnen ze er ontstekingen veroorzaken. MS is een ziekte waarbij lichaamseigen afweercellen de coating van zenuwbanen aanvallen, met zware symptomen als gevolg.