Onderzoekster Adelheid Soubry publiceert een wereldprimeur: de blootstelling van toekomstige vaders aan brandvertragers kan groeiproblemen uitlokken bij embryo’s. Een gesprek over pyjama’s, radioactiviteit en vissen die van geslacht veranderen.
Het is best denkbaar dat we aan een nieuwe synthese toe zijn van de darwiniaanse evolutieprincipes. Het is steeds onwaarschijnlijker dat Charles Darwins natuurlijke en seksuele selectiemechanismen zich uitsluitend via genetische veranderingen manifesteren. Sinds een jaar of twintig is ‘epigenetica’ aan een niet te stuiten opmars bezig. Het gaat om kleine chemische aanpassingen op het DNA, waardoor genen soms worden lamgelegd of net extra geactiveerd worden.
Het intrigerende is dat de aanwezigheid van chemische ‘merkers’ gestuurd kan worden door invloeden uit de omgeving: wat je eet, bijvoorbeeld, of stoffen waaraan je wordt blootgesteld. Als je dat twintig jaar geleden op een examen biologie had opgeschreven, was je gegarandeerd gezakt. Maar vandaag groeit het onderzoek naar hoe omgevingsinvloeden de epigenetische activiteit sturen uit tot een hype. De hoop rijst dat er een nieuwe tak van de geneeskunde uit ontstaat, die onder meer de strijd tegen kanker een andere dimensie kan geven.
Epidemiologe Adelheid Soubry van het Departement Volksgezondheid en Eerstelijnsgezondheidszorg aan de KU Leuven publiceerde twee weken geleden met een aantal buitenlandse collega’s een wereldprimeur in het vakblad Environmental Epigenetics. Ze toonde aan dat mannen die blootgesteld worden aan de nieuwste generatie brandvertragers via hun zaadcellen epigenetische afwijkingen kunnen veroorzaken op genen die de groei van embryo’s aansturen.
Het gaat dan nog om zogenaamde ‘ingeprinte’ genen. Dat zijn genen waarvan uitsluitend de versie van de vader (of in andere gevallen die van de moeder) in een embryo actief wordt, wat betekent dat er geen back-up is als er iets fout gaat met zo’n gen. ‘Het zijn uitermate belangrijke genen’, bevestigt Soubry. ‘Er zijn ongeveer honderd ingeprinte genen bekend bij de mens. De genen die wij onderzochten, sturen de groei van een embryo, inclusief de ontwikkeling van zijn hersenen. Daar mag niet te veel mis mee gaan om een normaal leven te kunnen leiden. Dat wij een verband vinden tussen blootstelling aan brandvertragers en foutjes op zo’n gen is verontrustend.’
Voor een goed begrip: u bestudeerde de nieuwste generatie brandvertragers?
Adelheid Soubry: Precies. Het gaat om brandvertragers met organofosfaten die op de markt kwamen nadat bleek dat hun voorgangers (de broomhoudende brandvertragers, nvdr.) een negatief effect konden hebben op de hormonenhuishouding in een lichaam, met mogelijk een verminderde vruchtbaarheid tot gevolg. Brandvertragers zitten in de Verenigde Staten massaal in producten, variërend van kinderpyjama’s tot matrassen, tapijten, autozitjes en tenten. Hoe het in Europa zit, is niet duidelijk, onder meer omdat producenten niet altijd de samenstelling van hun producten bekendmaken. Maar aangezien veel Amerikaanse producten in China zijn gemaakt, zullen ze ook bij ons wel voorkomen. Een Amerikaanse collega trof organofosfaten aan in het stof in huizen, én in urinestalen van peuters die er rondkropen. Die organofosfaten zitten trouwens niet alleen in brandvertragers, maar ook als weekmakers in plastic, ter vervanging van het bisfenol A, dat ook als hormoonverstoorder in opspraak kwam. Ze worden ook gebruikt in nagellak, verf en isolatiematerialen.
Voor die stoffen vond u epigenetische effecten die vaders via hun zaadcellen aan hun kinderen kunnen doorgeven?
Soubry: Inderdaad. Het effect per stof is niet zo groot. Op honderd zaadcellen is er misschien eentje dat een chemische wijziging ondergaat. Maar verontrustend is dat we een cumulatief effect hebben gemeten. We onderzochten drie verschillende stoffen die in brandvertragers zitten, en als er blootstelling is aan alle drie tegelijk, is het epigenetische effect op de zaadcellen groter. Dat stemt tot nadenken, zeker omdat we in ons dagelijks leven permanent aan talloze lichaamsvreemde stoffen worden blootgesteld.
Vond u een effect op de embryo’s van vaders met afwijkende zaadcellen?
Soubry: Dat is de volgende stap van het onderzoek. Het is mogelijk dat er geen schadelijke effecten merkbaar zullen zijn, of dat een baby een eventuele groeiachterstand tijdens zijn eerste levensjaar compenseert. We werken nu samen met een kliniek waar in-vitrofertilisatie gedaan wordt om dat na te gaan. Een andere onderzoeksgroep publiceerde recent in Human Reproduction bewijs voor het feit dat blootstelling van vaders aan ftalaten – stoffen die ook als weekmakers in plastics gebruikt worden – via de zaadcellen kan leiden tot een lagere kwaliteit van een beginnende embryo. Er zijn dus redenen om voorzichtig te zijn.
Zijn er al studies waarin epigenetische invloeden op het nageslacht zijn aangetoond?
Soubry: Ja. Er is de klassieke studie van kinderen van Nederlandse moeders in de Tweede Wereldoorlog die tijdens de zwangerschap honger leden. Tegen de tijd dat die kinderen twintig jaar waren, hadden ze een hogere kans op obesitas dan gemiddeld. Op vijftigjarige leeftijd liepen ze een hoger risico op cardiovasculaire problemen en andere chronische ziekten. De honger had een effect op de zogenaamde methylatie van genen, maar uitsluitend in het eerste trimester van de zwangerschap.
U hebt zelf het effect van te dikke ouders op de gezondheid van latere kinderen bekeken.
Soubry: We keken onder meer naar dezelfde genen als in de hongerstudie, en vonden tot onze verbazing dezelfde effecten bij kinderen van obese vaders. Of een ouder voor de conceptie te veel of te weinig eet, heeft blijkbaar vergelijkbare effecten op de genen die we bestudeerden. In de Nederlandse hongerstudie werd trouwens alleen naar de moeders gekeken, terwijl we kunnen aannemen dat ook de vaders honger zullen hebben gehad. Misschien was hun invloed minstens even groot als die van de moeders.
Zijn er redenen om aan te nemen dat vaders makkelijker epigenetische veranderingen doorgeven dan moeders?
Soubry: Nee, maar ik ben me onder meer op vaders gaan focussen omdat ik vind dat er te veel alleen naar moeders gekeken wordt in het bepalen van het succes van een zwangerschap en de gezondheid van een kind. Een zwangere vrouw mag niet roken, niet te veel alcohol drinken, moet genoeg foliumzuur nemen enzovoort. Terwijl een aanstaande vader mag doen wat hij wil. Zo eenvoudig is het niet, beide ouders spelen een rol. De combinatie kan ook. Er is een studie van vrouwen in een geïsoleerd deel van Zweden in de negentiende eeuw, waar soms veel te eten was maar soms bijna niets. In tijden van overvloed gaven grootmoeders via hun zonen problemen door aan kleindochters, die uitmondden in een verhoogde kans op sterfte als gevolg van suikerziekte of problemen met hart en bloedvaten. Maar hoe die overdracht concreet in zijn werk ging, weten we niet. We vermoeden wel dat er epigenetische factoren in het spel waren.
Dat roken een epigenetische invloed op kinderen heeft, lijkt voor de hand te liggen.
Soubry: Maar evenmin uitsluitend voor moeders. Een studie in Groot-Brittannië toonde aan dat als mannen voor hun elfde levensjaar al roken, hun kinderen later meer kans op obesitas hebben. Tijdens de prepuberteit wordt de vorming van zaadcellen geactiveerd, en als er dan epigenetische fouten ontstaan, kunnen die lang nawerken, ook op de gezondheid van de kinderen van vroege rokers. In het algemeen is er een duidelijk onderscheid te zien in de epigenetica van mensen op basis van hoeveel ze in hun leven rookten. Met moderne diagnosetechnieken kun je aan chemische merkers op genen zien wie er rookt, wie er gestopt is met roken en wie er nooit gerookt heeft. Men hoopt later epigenetische merkers te kunnen gebruiken als indicator voor de vatbaarheid voor bepaalde ziektes. Maar dat is toekomstmuziek.
Zijn er nog opvallende epigenetische effecten op nakomelingen vastgesteld?
Soubry: Als vrouwen tijdens de zwangerschap antibiotica nemen, vinden we epigenetische veranderingen in de baby’s. In de VS worden voor het minste antidepressiva voorgeschreven, zelfs aan zwangere vrouwen. Dat onderzochten we ook, en we ontdekten dat depressieve moeders die antidepressiva namen tijdens de zwangerschap meer kans hadden om hun kinderen met epigenetische effecten op te zadelen dan andere moeders.
Als honger of overgewicht epigenetische effecten hebben, kan het dan ook voor voedingsproducten?
Soubry: Uiteraard. Sommige voedingsstoffen zijn belangrijk voor een optimale regeling van onze genen, dus ook voor de epigenetische mechanismen. Onze westerse voeding doet ons zeker geen goed. In landen zoals de VS, met hun hamburgers, pizza’s en cola, is de diversiteit uit de voeding verdwenen. Dat heeft effecten op de epigenetica. Het verband tussen voeding, epigenetica en gezondheid wordt almaar duidelijker. Het lijkt me niet ondenkbaar dat we op termijn stress en auto-immuunziekten zoals reuma niet uitsluitend met medicatie zullen behandelen. In de toekomst zullen we sommige aandoeningen – of zelfs nadelige effecten van blootstellingen uit de omgeving – aanpakken door iemands voedingspatroon zo te wijzigen dat epigenetische bijsturingen mogelijk zijn.
Hoe wordt zo’n epigenetische beïnvloeding concreet uitgelokt?
Soubry: Dat weten we nog niet precies. De discipline staat nog in haar kinderschoenen. In het kankeronderzoek stelt men vast dat de kans op foute ontwikkelingen groter is als er een hogere intensiteit van celdelingen is in het oorspronkelijke weefsel, zoals in de darm. Een cel die zich deelt, is kwetsbaarder voor fouten, zowel genetische als epigenetische. Delende en ontwikkelende cellen lijken ook gevoeliger voor effecten van stoffen uit de leefomgeving. De vorming van voortplantingscellen en embryo’s is ook een intens proces, wat ze misschien extra kwetsbaar maakt.
Er zijn blijkbaar al epigenetische behandelingen voor bepaalde kankers?
Soubry: Ja, de zogenaamde methylatieremmers. We weten dat veel tumoren op bepaalde genen veel meer methylgroepen dragen dan normale cellen. Daar probeert men dan op in te grijpen. Maar het proces gaat te traag om een effect te hebben op een snel groeiende tumor, zodat het momenteel zeker geen ideale oplossing is. Sinds kort worden er in dierproeven wel veelbelovende resultaten behaald met een andere aanpak dan puur het remmen van de methylatie. Er is dus zeker hoop.
Vorig jaar publiceerde u een opvallende link tussen epigenetische veranderingen en het temperament van kinderen. Hoe zit dat?
Soubry: Dat was de allereerste keer dat er een gedragseffect van epigenetische wijzigingen werd beschreven. We hadden het methylatiepatroon van kinderen na de geboorte bepaald, en psychologen koppelden dat later aan hun temperament. We vonden duidelijke verschillen ter hoogte van genen die belangrijk zijn in de ontwikkeling van de hersenen, maar ons staal was te klein om die toe te kunnen schrijven aan omgevingsinvloeden op de ouders.
Er is geopperd dat homoseksualiteit een epigenetische component zou hebben. Houdt dat steek?
Soubry: Tja, het zou kunnen, maar tot dusver is er maar één studie gebeurd, op een veel te klein aantal mensen – al is er wel veel sensatie rond gecreëerd. Ik wacht nog wat af voor ik er conclusies uit trek. Mij lijkt het logischer dat homoseksualiteit bepaald wordt door een complex aan factoren: omgevingsinvloeden, genetische én epigenetische. Ik hoorde wel een mooi verhaal over hoe de geslachtsbepaling van sommige vissen bepaald wordt door de temperatuur tijdens de ontwikkeling, of de aanwezigheid van steroïden in de voeding. Die vissen kunnen zelfs van geslacht veranderen onder druk van omgevingsfactoren. Het lijkt voor de hand te liggen dat daar epigenetische tussenstations in het spel zijn.
De epigenetica heeft wat weg van het verguisde lamarckisme, de oude wetenschap die stelt dat individuen kenmerken die ze tijdens hun leven verwerven zomaar aan de volgende generaties kunnen doorgeven.
Soubry: We komen inderdaad van ver. De epigenetica heeft wel een vrij lange voorgeschiedenis die in de jaren 1940 begon, maar pas een jaar of twintig geleden begon ze mainstream te worden. Om heel even technisch te worden: hoewel sommige genetici het belang ervan nog altijd minimaliseren, is het duidelijk dat ze een grote rol speelt in het bepalen van welke genen al dan niet in bruikbare eiwitten worden overgeschreven. Je kunt epigenetische effecten in twee categorieën onderverdelen: die van de ontwikkeling van een individu, met mogelijke ziekten tot gevolg, en die van de grootschalige evolutie, waarbij ze eventueel zelfs soortvorming kan sturen.
Het is wel een veel snellere manier om genetische veranderingen door te geven dan de lange omweg via genetische mutaties en natuurlijke selectie.
Soubry: Inderdaad, maar de theorie zegt dat epigenetische wijzigingen na een paar generaties gewist worden, zodat er geen effect op lange termijn zou zijn. Sommige onderzoekers gaan er echter van uit dat bepaalde gebieden bij het uitwissen soms ‘vergeten’ worden, waardoor er toch veranderingen over veel generaties mogelijk zouden zijn. De epigenetica heeft nog niet al haar geheimen prijsgegeven. Maar het is zeker niet uitgesloten dat chronische veranderingen in onze leefomgeving op termijn permanente modificaties op onze genen kunnen veroorzaken.
Waar denkt u dan aan?
Soubry: Aan milieueffecten, zoals luchtvervuiling, dioxines, pesticiden, de klimaatverandering enzovoort. Een collega toonde bij knaagdieren aan dat pesticiden epigenetische veranderingen veroorzaken in opeenvolgende generaties. Chemische of nucleaire incidenten kunnen ook gevolgen voor meerdere generaties hebben. Agent orange, dat de Amerikanen in Vietnam als napalm gebruikten, heeft veel leed veroorzaakt bij misvormde Vietnamese kinderen, maar ook Amerikaanse veteranen die ermee in contact kwamen, dragen er gevolgen van. Verhoudingsgewijs veel kinderen en kleinkinderen van veteranen hebben last van chronische ziekten. Dat kan het gevolg zijn van genetische defecten, maar ook van epigenetische beïnvloeding. Het zou me evenmin verbazen mocht de link tussen de aanwezigheid van een kerncentrale en de lichtjes verhoogde incidentie van leukemie bij kinderen een epigenetische component hebben. In dierproeven werd aangetoond dat radioactiviteit een epigenetisch effect kan uitlokken. Interessant was dat het mogelijk bleek om dit te corrigeren door de voeding aan te passen. Ik denk dat we in de komende jaren nog veel vergelijkbare situaties zullen zien. De epigenetica is in volle ontwikkeling, en ze zorgt echt voor een wetenschappelijke revolutie.
Door Dirk Draulans
‘Brandvertragers zitten in de VS massaal in producten, van kinderpyjama’s tot matrassen, tapijten, autozitjes en tenten. In de EU is het onduidelijk.’
‘Zwangere vrouwen die antidepressiva nemen, kunnen hun kinderen opzadelen met afwijkingen.’
