Binnenkort wordt het mogelijk om snel en goedkoop derivaten van cannabis en opium te maken in een bioreactor. Dat zou efficiënte pijnstillers moeten opleveren. Maar uiteraard wordt gevreesd dat het de drugsmarkt zal beïnvloeden.
De dood van popster Prince heeft de spots gericht op verslavende pijnstillers die in de Verenigde Staten geregeld overlijdens veroorzaken. Stoffen zoals oxycodone en oxymorfone zijn broertjes van de klassieke morfine, die makkelijk te produceren zijn en als twee druppels water op elkaar en op het oorspronkelijke morfine lijken. Maar de goedkoopste manier om ze aan te maken vertrekt nog altijd van de papaverplant. ‘De plantages voor de productie van morfine voor de farmaceutische sector zijn uiteraard goed gereguleerd’, zegt toxicoloog Jan Tytgat van de KU Leuven. ‘Het is niet de bedoeling dat ze ook voor de productie van drugs worden ingezet. De omzetting van morfine in andere stoffen gebeurt vervolgens in het laboratorium.’
Maar het lijkt erop dat de productie van pijnstillers binnenkort op een totaal andere manier georganiseerd zal worden. Het wetenschappelijke topvakblad Science bracht een artikel van biotechnologen die erin slaagden gistcellen genetisch zodanig bij te sturen dat ze pijnstillers gebaseerd op opiumderivaten produceren. Eerder hadden ze in Nature Chemical Biology de eerste stappen van het ingewikkelde syntheseproces beschreven. Ze hackten het DNA van gistcellen en brachten er vijf nieuwe genen in. Drie papavers die verwant zijn aan onze klaprozen; daaruit wordt de opium gehaald die in onder meer morfine kan worden omgezet. En twee uit bacteriën die op de stengels van opiumplanten leven. Dit is het domein van de synthetische biologie, waarin wetenschappers aan organismen sleutelen, of zelf eenvoudige organismen maken om nuttige stoffen te kunnen produceren.
Om van natuurlijk opium tot een pijnstiller te komen, zijn er zeventien chemische stappen nodig, waarvan een aantal in de plant zelf wordt uitgevoerd. De bedoeling van het baanbrekende synthesewerk was ‘op een betrouwbare manier essentiële geneesmiddelen te kunnen maken, en tegelijk afleidingen voor illegale doeleinden te beheersen’. De meeste wetenschappers gaan met de beste bedoelingen aan de slag, wat niet wil zeggen dat ze niet met bevindingen kunnen komen die controverse en zelfs angst veroorzaken. ‘De stap van pijnstillers naar drugs zoals heroïne is klein’, waarschuwt Tytgat. ‘Daarom wordt de productie van legale papaverplantages goed onder controle gehouden – een heikele onderneming in een wereld waarin veel geld verdiend kan worden met illegale praktijken. Maar het kan een jaar duren voor de productie van een plantage is omgezet in bruikbare medicijnen. Dat kan beter.’
Gistcellen zouden het werk in drie à vijf dagen klaren. In het artikel in Science werd het syntheseproces uitgebreid door maar liefst twintig genen, onder meer afkomstig uit ratten, in de gisten te smokkelen. Daarmee kunnen gistcellen gewone suikers omzetten in morfine en andere zogenaamde opiaten. Bioreactoren zouden het volledige productieproces, van plantage tot fabriek, kunnen overnemen. Er wordt ernstig nagedacht over mogelijkheden om het proces te vergroten tot industriële hoeveelheden. En er wordt gebrainstormd over andere mogelijkheden, want veel van onze succesgeneesmiddelen zijn gebaseerd op plantaardige stoffen die eventueel in gistcellen kunnen worden geproduceerd.
Beschadigde carrosserie
‘Het gebruik van gist voor de productie van morfinederivaten zou een keerpunt zijn’, stelt Tytgat onomwonden. ‘Het zou de productie veel goedkoper maken, en er zouden veel minder laboratoriumstoffen voor nodig zijn. Er zouden ook minder afvalstoffen vrijkomen. Nu komen die af en toe in het nieuws als het over xtc-productie gaat, omdat er in het Limburgse in de buurt van de Nederlandse grens af en toe gevaarlijke illegale afvalstoffen gedumpt worden. Er bestaan zelfs bestelwagens die al rijdend op de snelweg bijtende afvalproducten lozen via een gat in de bodem. Als je daar toevallig achteraan rijdt, is je carrosserie voorgoed beschadigd.’
Kevin Verstrepen van de Leuvense tak aan het Vlaams Instituut voor Biotechnologie, die uitgebreid aan de genen van gistcellen sleutelt, is onder de indruk van het technologisch huzarenstukje dat Science beschrijft: ‘De hoeveelheden die de gistcellen produceren, zijn momenteel heel klein, en het opzuiveren van de derivaten tot bruikbare producten is niet makkelijk, maar het is zeker een doorbraak. Het is een succes dat men erin slaagde om gistcellen zo’n complexe molecule, die ze niet zelf aanmaken, te laten produceren. Er zal veel werk aan de winkel zijn om dit commercieel leefbaar te maken, maar het kan lukken.’
Het andere topvakblad, Nature,bracht verslag uit van een conferentie achter gesloten deuren, waar de resultaten besproken werden van pogingen om de werkzame stoffen uit cannabis te synthetiseren. Ook die zouden als pijnstillers in de klassieke geneeskunde gebruikt kunnen worden, zonder dat er planten voor nodig zijn. Er zouden uit cannabis zo’n honderd chemische stoffen met mogelijk medisch nut gehaald kunnen worden, maar vooralsnog is er geen bruikbaar geneesmiddel uit voortgekomen – het enige wat op de markt kwam, om obesitas te bestrijden, moest na twee jaar teruggetrokken worden omdat er aanwijzingen waren dat het psychiatrische problemen kon uitlokken. De sleutel naar succes wordt het loskoppelen van de medische aspecten en de ongewenste effecten.
Toch lijkt de druk op het maken van cannabisderivaten minder groot dan die op de synthese van opiumderivaten. ‘Er is altijd een kosten-batenanalyse in het spel’, zegt plantenexpert Patrick Van Damme van de UGent, die onderzoek naar cannabisplantages deed. ‘De route van opium naar de drugsmarkt is gevaarlijk en complex, maar cannabisplanten tieren welig in de landen van oorsprong, waar ze dikwijls als onkruid worden beschouwd. Ze zijn ook vrij makkelijk te kweken, zelfs indoor. De meeste cannabisgebruikers laten zich trouwens niet verleiden door synthetische namaakproducten die op de markt komen. Ze blijven de voorkeur geven aan het natuurlijke product.’
Dat wordt bevestigd in een recente studie in The American Journal of Alcohol & Drug Abuse: de plantenversie van cannabis blijft de voorkeur genieten op synthetische versies, net vanwege het ‘natuurlijke’ cachet. Rond de synthetische versies, die ontwikkeld werden om wetenschappers de kans te geven beter te begrijpen wat cannabinoïden in de hersenen doen, blijft een zweem hangen van negatieve ervaringen met slecht geproduceerde loten. De productie is pure chemie: gesleutel aan scheikundige stoffen die verwant zijn aan de roesveroorzakende stoffen uit cannabis, maar die dikwijls een veel sterker én onvoorspelbaar effect hebben. Zelfs een ‘overdosis’ is totaal anders voor een synthetisch dan voor een natuurlijk cannabinoïd. ‘Het type mensen dat cannabis gebruikt, blijkt het toch vooral voor de beleving te doen’, zegt Van Damme. ‘Het gaat om een ontspannen subscène van mensen die een grotere hang naar het natuurlijke hebben dan naar het experimenteren met iets synthetisch om eventueel een sterker effect te krijgen. Dit is een ander soort gebruikers dan de gebruikers van harddrugs zoals cocaïne en heroïne.’
Geuroverlast en ontploffingen
Het hoge woord is eruit: harddrugs. De vraag rijst of de mogelijkheid om opiaten in bioreactoren met gist te maken een effect zal hebben op de drugshandel. ‘Het omzetten van morfine naar heroïne is kinderspel’, zegt toxicoloog Tytgat. ‘Je laat de aangemaakte morfine reageren met azijnzuuranhydride en het is gebeurd. Gemodificeerde gistcellen in handen krijgen zal vergelijkbaar zijn met het aankopen van drugs via het internet of via malafide circuits. De gistcellen zullen de productie van drugs beduidend vergemakkelijken. Er zal minder risico zijn van geuroverlast en ontploffingen, waardoor opsporing moeilijker zal worden. Kelders en kleine appartementen in grootsteden zullen de afgelegen velden vervangen.’
‘De winstmarges op drugs zijn groot, en de kweek van gisten is technisch eenvoudig’, vult biotechnoloog Verstrepen aan. ‘Je hebt genoeg aan wat grote flessen of tanks en wat roerders, dus geen plantages of brouwerijen, want je hoeft geen miljoenen tonnen van je product te maken. Je kunt het doen in een minilaboratorium dat niet méér hoeft te kosten dan enkele tienduizenden euro’s. Kartels zouden de drugs kunnen produceren in de landen waar ze gebruikt worden, waardoor de problemen en gevaren die internationaal transport met zich meebrengt uitgeschakeld worden. Dat zou een enorm economisch voordeel opleveren, wellicht groot genoeg om veel geld te investeren in verder onderzoek naar gisten die efficiënt drugs produceren. En ik vrees dat het mogelijk is om malafide wetenschappers te vinden die het kunnen en willen doen.’
De mogelijkheid om drugs lokaal te produceren zou een trend zijn die vergelijkbaar is met wat er met cannabisplantages is gebeurd. Vroeger werd cannabis door criminele organisaties uit landen zoals Libanon en Afghanistan ingevoerd, nu zijn de moeilijke transporten grotendeels vervangen door lokale plantages in de landen van gebruik, met Nederland op kop, die dikwijls professioneel gerund worden. Het repressieve karakter van de omgang met drugs duwde ook dit soort ondernemingen in de criminele hoek, hoewel gebruikerscollectieven zoals Trekt Uw Plant blijven hameren op een legalisering van de productie.
Jan Tytgat pleit voor een snel overheidsoptreden om eventueel misbruik van de gistproductiemethode tegen te gaan: ‘Je kunt dit perfect in wetgeving gieten. En je kunt beter anticiperen dan achteraf te moeten remediëren. Een Europees farmaceutisch bedrijf heeft een aanvraag ingediend om morfinederivaten via deze weg te mogen produceren. Dat hoeft niet te verbazen, gezien de winst in synthesemogelijkheden die er te maken is. Het zal interessant zijn om te zien hoe de aanvraag wordt behandeld. Ik meen dat het contraproductief zou zijn om de techniek voor medische doeleinden aan banden te leggen. Het zal vooral belangrijk zijn om goed aan te duiden waar de grenzen liggen, om krijtlijnen te trekken tussen wat kan en wat niet. Dan weet iedereen waar de schimmige zone begint.’
Kevin Verstrepen benadrukt dat er al grondig wordt nagedacht over het controleren van synthetische biologie: ‘Producenten scannen in fabrieken synthetisch aangemaakt DNA om na te gaan of het geen stukjes betreft van gevaarlijke microben waarmee je de halve wereldbevolking om het hoekje zou kunnen helpen. Maar ik moet toegeven dat de controles niet waterdicht zijn, gewoon omdat het niet zo moeilijk is om synthetisch DNA te maken. Om kernwapens te maken had je complexe installaties en moeilijk verkrijgbare grondstoffen zoals plutonium nodig. Maar het maken van een superbiowapen is veel eenvoudiger. Ik wil niemand op slechte ideeën brengen, maar ik lig er soms wakker van.’
Een ander vraagstuk is of synthetische biologie in staat zou zijn om stoffen zo te maken dat ze wel roeseffecten hebben, maar geen verslavende eigenschappen. Dat lijkt niet voor de hand te liggen. Verstrepen zegt geen expert te zijn in dit soort fysiologie, maar benadrukt dat een psychische verslaving veel componenten heeft: niet alleen de kick en de roes, maar ook de handeling – zoals veel verstokte rokers die proberen te stoppen ondervinden. ‘De meeste drugs interfereren met cruciale processen in ons lichaam’, legt hij uit. ‘Het lijkt me moeilijk om er evenwaardige varianten voor te vinden die niet verslavend zijn. Sommige stoffen leiden wel sneller tot een verslaving dan andere. De drug uit de televisiereeks Breaking Bad, crystal meth, staat erom bekend dat ze zelfs na één of twee keer gebruiken tot verslaving kan leiden. Je zou je dus kunnen richten op het produceren van drugs die minder – of juist méér – verslavend zijn. Maar of je die nu uit een plant haalt of door een gist laat produceren, maakt geen verschil.’
Toxicoloog Tytgat zit op dezelfde lijn: ‘Drugs maken die geen psychische afhankelijkheid veroorzaken, lijkt me onmogelijk. Men zou wel kunnen dromen van drugs die niet fysiek verslavend zijn, bijvoorbeeld door hun werkingsduur heel kort te houden. Maar of malafide gistkwekers daar rekening mee zouden houden, lijkt me twijfelachtig. Die mensen hebben andere belangen dan het welzijn van hun klanten.’
DOOR DIRK DRAULANS
‘Je hebt genoeg aan wat grote flessen of tanks en wat roerders, dus geen plantages of brouwerijen.’
