Wetenschappers zoeken onverdroten verder naar nieuwe wapens in hun strijd tegen huid- en andere kankers. Een belangrijk tumoronderdrukkend eiwit in ons lichaam dat al bijna veertig jaar wordt onderzocht, zou uitzicht kunnen bieden op efficiënte kankerbehandelingen.

Het eiwit p53 is de meest bestudeerde molecule ter wereld. Het remt de celdeling af, waardoor het ook een remmend effect heeft op de ontwikkeling van kankergezwellen. Dat zijn namelijk woekeringen van cellen die zich ongeremd delen. ‘Het eiwit werd ontdekt in 1979’, vertelt moleculair bioloog Jean-Christophe Marine van de Leuvense tak aan het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB). ‘In 1993 werd het beschreven als een tumoronderdrukker. Dat was groot nieuws, want het deed de hoop rijzen dat men kanker onder controle zou kunnen krijgen. Er zijn ondertussen meer dan 75.000 wetenschappelijke studies over de molecule verschenen, en er is veel geld naar het onderzoek gevloeid, maar helaas moeten we toegeven dat er slechts weinig patiënten iets aan gehad hebben. We zijn tekortgeschoten.’

Sinds kort is er opnieuw hoop dat het vele werk alsnog iets constructiefs voor de geneeskunde zal opleveren. Marine, hoofd van het VIB-laboratorium voor moleculaire kankerbiologie, en zijn collega’s ontdekten in 2012 de rol van een ander eiwit in het ontstaan van huidkanker: MDM4. ‘Eindelijk hebben we weer uitzicht op een doorbraak’, zegt hij. ‘MDM4 is echt een cool eiwit. Het is heel belangrijk voor de ontwikkeling van embryo’s, maar in volwassen cellen is het niet actief. Sommige mensen vergelijken een embryo wel eens met een gezwel, in de betekenis van “een bal van snel groeiende actieve cellen”. Om die ongebreidelde celdeling mogelijk te maken, moet het p53 tijdelijk aan banden worden gelegd, en daar zorgt MDM4 voor. In volwassen cellen mag p53 wel stevig op de rem gaan staan, waardoor MDM4 daar niet meer nodig is. Tumorcellen reactiveren echter de embryonale programma’s, onder meer door MDM4 aan te zwengelen, zodat de tumoronderdrukker p53 uitgeschakeld wordt. Dat maakt woekering gemakkelijker.’

Reeds sinds het begin van zijn ondertussen meer dan twintigjarige loopbaan in het kankeronderzoek buigt Marine zich over p53. Wetenschappers gaan ervan uit dat bijna alle kankergezwellen ontstaan door mutaties in het gen dat de informatie over p53 bevat. Daardoor vertonen de eiwitten die dat gen produceert afwijkingen, zodat ze geen tumorremmende werking meer hebben. Kankercellen kunnen dus pas uitgroeien tot tumoren als de activiteit van p53 is uitgeschakeld. Sinds 2012 spitst zijn team zich bij dat onderzoek vooral toe op melanomen, de kwalijkste vorm van huidkanker. ‘Het is een vreselijke ziekte’, zegt Marine. ‘Er is geen genezing mogelijk, en tot voor kort was er zelfs geen behandeling. Het is een grote klinische uitdaging. Interessant aan melanomen is dat er bijna geen mutaties in het p53-gen voorkomen. Ze remmen de werking van het eiwit door het sluimerende MDM4 nieuw leven in te blazen. Dat maakt het gen extra interessant, zeker in de zoektocht naar efficiënte geneesmiddelen.’

Kankercellen spelen verstoppertje

Twee belangrijke nieuwe onderzoekspistes voor de behandeling van huidkanker zijn relevant voor de strijd tegen andere kankers. Een eerste is immuuntherapie. Daar is de groep van Marine nog niet mee bezig, maar onderzoek in die richting staat in de steigers: ‘Het is een andere manier om over de strijd tegen kanker na te denken. Het centrale idee is dat je de cellen in het afweersysteem, de T-cellen, stimuleert om kankercellen te herkennen. Dat is nodig want kankercellen zijn geweldig inventief in het omzeilen van onze afweer. Ze vinden systemen uit om zich te verbergen voor de afweercellen. Als we T-cellen kunnen helpen om die systemen te counteren, kunnen we de reactie van onze eigen afweer tegen kanker stimuleren. Sommige patiënten reageren daar goed op, en het effect van de aanpak is langdurig. Maar die methode werkt momenteel niet voor alle patiënten. Bovendien zijn er al kankercellen waargenomen die toch aan deze aanpak ontsnappen.’

De strategie die Marine volgt, situeert zich in de zogeheten targeted therapie: de behandeling wordt naar specifieke stoffen in de kankercellen gemikt. ‘In de helft van de zware melanomen is er een probleem met een kankerverwekkend gen dat wij “BRAF” noemen. Het bevat informatie over een eiwit dat een cel aanmaant om te groeien. Als het gen muteert, zal het eiwit hyperactief worden en constant boodschappen naar de cel sturen om zich eindeloos te blijven delen. Zo ontstaat een gezwel. Recent werd een stof ontwikkeld die de hyperactiviteit countert, maar helaas heeft die nooit op meer dan negentig procent van de cellen effect.

Daardoor hervallen patiënten vrij snel na een behandeling, want de tien procent cellen die de behandeling overleefden, zullen opnieuw woekeren. Het is dus geen bevredigende oplossing. Het goede nieuws is dat de methode werkt, het minder goede nieuws is dat ze niet goed genoeg werkt.’

Het is in deze context dat het eiwit MDM4 opdook. Het team van Marine slaagde erin om het effect van MDM4 op de melanoomontwikkeling bloot te leggen: ‘Door een overmatige productie van MDM4 schakelen kankercellen de tumoronderdrukker p53 uit, waardoor ze kunnen woekeren. Wij zijn op het spoor gekomen van een piepklein eiwit dat de koppeling tussen MDM4 en p53 verhindert, waardoor de tumoronderdrukker niet kan worden lamgelegd. Helaas is het onduidelijk of het kleine eiwit als geneesmiddel kan worden in-gezet. Daarom focussen we tegelijk op manieren om de productie van MDM4 zelf te onderdrukken. Ook daarmee zijn we op de goede weg. We weten ondertussen dat hetzelfde mechanisme speelt in nog andere kankers, zoals borst- en lymfeklierkanker. Waarschijnlijk is het een algemeen kankermechanisme. Dat maakt het extra interessant.’

Toch zal het geen gezondheidswandelingetje worden. De kankercellen zullen zich niet zomaar gewonnen geven. ‘We spitsen ons eveneens toe op het grondige onderzoek van de mechanismen waarmee tien procent van de cellen zich resistent maken tegen de aanpak’, zegt Marine. ‘Als we echt succesvol willen zijn, moeten we ook die cellen uitschakelen. Daarbij kijken we vooral naar wat wij “epigenetische factoren” noemen: factoren die de overschrijving van genen in bruikbare eiwitten organiseren. Het beangstigende aspect van ons werk is dat kankercellen zich kunnen wapenen tegen een behandeling. Dat doen ze door een soort scherm rond hun genetisch materiaal op te trekken, waardoor ze ongevoelig worden voor onze geneesmiddelen. Ze voelen als het ware dat er iets op komst is en zetten hun stekels op. Daarna gaan ze in een soort slaaptoestand, maar zodra een geneesmiddel niet meer wordt toegediend, worden ze wakker en vermenigvuldigen ze zich. We worden er niet moedeloos van, maar het toont telkens weer aan welke grote uitdaging de strijd tegen kanker is.’

Uitzaaien naar de hersenen

Wetenschappers hebben ook ontdekt dat kankercellen in bepaalde stadia kwetsbaarder zijn. ‘Vooral invasieve cellen die in een migrerende modus zitten en voor uitzaaiingen zorgen, zijn moeilijk behandelbaar’, stelt Marine. ‘Om ze efficiënt te kunnen doden, moeten we dus een grote hoeveelheid cellen in groeimodus kunnen houden en verhinderen dat ze migreren. Zo is er altijd wel iets. Bij de meeste kankers is het eerste gezwel trouwens niet het gevaarlijkste. Het zijn de uitzaaiingen die voor de grootste problemen zorgen, zeker bij melanomen. De kankercellen kunnen uit de huid vertrekken en overal in het lichaam kanker veroorzaken, zelfs in de hersenen. Ze kunnen jaren verborgen zitten voor ze zich manifesteren. Maar dan is het meestal binnen een halfjaar gedaan.’

Marine vertelt het verhaal van een vrouw die tijdens haar zwangerschap melanoomuitzaaiingen kreeg, waarna haar artsen geschokt moesten vaststellen dat de kankercellen door de placenta heen haar baby hadden bereikt. Zwangerschapshormonen kunnen de ontwikkeling van een melanoom bevorderen, want er zitten groeihormonen tussen die de celdeling stimuleren. ‘De eerste stap in de behandeling van melanoom moet altijd het wegsnijden van het gezwel zijn. Maar bij vijftien tot twintig procent van de patiënten gebeurt dat te laat en onstaan er uitzaaiingen. Probleem is dat het heel moeilijk is om te bepalen of een huidkanker kwaadaardig is. Er zijn geen biomarkers om dat na te gaan, en het is niet gemakkelijk om op zicht het eventuele kwalijke karakter van moedervlekachtige woekeringen te bepalen. Ik zeg niet dat het nattevingerwerk is, maar het ligt niet voor de hand.’

Ondertussen zijn de onderzoekers nog een andere weg ingeslagen. Ze spitsen zich toe op wat vroeger ‘junk-DNA’ werd genoemd: de 98 procent van ons DNA dat niet in bruikbare eiwitten wordt overgeschreven. ‘We weten nu dat tot tachtig procent van dat junk-DNA korte RNA-moleculen produceert’, vertelt Marine. ‘Bijna elke week worden er nieuwe functies voor RNA-moleculen bekendgemaakt. We zien dat sommige daarvan ontregeld raken in kankercellen, en meer specifiek in melanoomcellen. Daardoor zou een welbepaalde RNA-molecule als de eerste biomarker voor dit type kanker kunnen fungeren. Dat zou groot nieuws zijn.’

Een van de RNA-moleculen waar Marine en zijn collega’s zich op concentreren, speelt een rol in de mitochondriën, kleine orgaantjes in een cel die voor de energievoorziening zorgen. Omdat kankercellen door hun ongebreidelde groei veel energie nodig hebben, draaien hun mitochondriën overuren. ‘We vinden die specifieke RNA-molecule in alle melanoomcellen terug’, zegt Marine. ‘Het zou de magic bullet kunnen zijn waar we al lang naar zochten. We vinden hem ook uitsluitend in melanoomcellen, en dat is gunstig voor een behandeling.’ Er zijn al veel klinische proeven uitgevoerd om mitochondriën aan te pakken om, bijvoorbeeld, schadelijke cellen uit te hongeren. Probleem daarbij is dat alle cellen in het lichaam, ook de gezonde, afhankelijk zijn van mitochondriën, waardoor zo’n behandeling vaak heel zware neveneffecten heeft. ‘Maar een RNA-molecule die uitsluitend voorkomt in melanoomcellen zouden we probleemloos kunnen viseren zonder risico op neveneffecten’, stelt Marine.

Avatarmuizen

Dit soort targetspecifieke therapieën kan op maat van een patiënt worden gesneden. Marine en zijn collega’s maken voor een behandeling steeds meer gebruik van wat ze ‘avatarmuizen’ noemen, naar de computerspellen en sciencefictionfilms waarin mensen een technologische versie van zichzelf kunnen maken. Avatarmuizen zijn diertjes die besmet worden met kankercellen van een patiënt, waardoor er gemakkelijker getest kan worden welke behandeling voor die bepaalde kanker het best werkt. ‘Met muizen kunnen we heel snel een reeks behandelingen testen’, zegt Marine. ‘We proberen dus eerst de muizen te genezen voor we de mensen behandelen. Anders zouden we echt met patiënten moeten experimenteren om te zien welke behandeling een effect heeft. We hebben avatarmuizen ondertussen al voor veertig patiënten toegepast, en bij dertig van hen heeft het goed gewerkt. Mijn collega’s van het UZ Leuven verrichten hier baanbrekend werk mee.’

Zoals bij veel ziektes zal een behandeling bestaan uit een combinatie van therapieën. ‘Combineren is de toekomst in dit soort geneeskunde’, zegt Marine. ‘Er zijn vandaag duizenden combinaties mogelijk. Die testen we nu op muizen om hun efficiëntie en eventuele neveneffecten te bepalen.’ Hij is momenteel op zoek naar een samenwerking met een farmaceutisch bedrijf of naar durfkapitaal om een spin-off op te richten, een noodzakelijke stap om zijn inzichten uiteindelijk naar de patiënt te brengen. Ook het teamwork wordt gestroomlijnd. Samen met collega Diether Lambrechts werkt Marine aan de clustering van twaalf teams uit het VIB in een nieuw kankercentrum dat vanaf 1 januari 2017 operationeel moet worden. ‘Individueel zullen we de strijd tegen die slimme kankercellen nooit winnen’, besluit hij. ‘We moeten al onze krachten bundelen om er als winnaar uit te komen.’

DOOR DIRK DRAULANS

De beste manier om een nieuwe behandeling te zoeken, is door muizen te besmetten met de kankercellen van patiënten.

‘Kankercellen kunnen zich jarenlang verbergen voor ze zich manifesteren. En dan is het vaak binnen een halfjaar gedaan.’